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HS3ST1 is a genetic risk gene associated with Alzheimer's disease (AD) and overexpressed in patients, but how it contributes to the disease progression is unknown. We report the analysis of brain heparan sulfate (HS) from AD and other tauopathies using a LC-MS/MS method. A specific 3- O -sulfated HS displayed sevenfold increase in the AD group ( n = 14, P < 0.0005). Analysis of the HS modified by recombinant sulfotransferases and HS from genetic knockout mice revealed that the specific 3- O -sulfated HS is made by 3- O -sulfotransferase isoform 1 (3-OST-1), which is encoded by the HS3ST1 gene. A synthetic tetradecasaccharide (14-mer) carrying the specific 3- O -sulfated domain displayed stronger inhibition for tau internalization than a 14-mer without the domain, suggesting that the 3- O -sulfated HS is used in tau cellular uptake. Our findings suggest that the overexpression of HS3ST1 gene may enhance the spread of tau pathology, uncovering a previously unidentified therapeutic target for AD.

Titel:	Increased 3- O -sulfated heparan sulfate in Alzheimer's disease brain is associated with genetic risk gene HS3ST1 .
Autor/in / Beteiligte Person:	Wang, Z ; Patel, VN ; Song, X ; Xu, Y ; Kaminski, AM ; Doan, VU ; Su, G ; Liao, Y ; Mah, D ; Zhang, F ; Pagadala, V ; Wang, C ; Pedersen, LC ; Wang, L ; Hoffman, MP ; Gearing, M ; Liu, J
Link:	Full Text Finder (Volltext)
Zeitschrift:	Science advances, Jg. 9 (2023-05-26), Heft 21, S. eadf6232
Veröffentlichung:	Washington, DC : American Association for the Advancement of Science, [2015]-, 2023
Medientyp:	academicJournal
ISSN:	2375-2548 (electronic)
DOI:	10.1126/sciadv.adf6232
Schlagwort:	Mice Animals Chromatography, Liquid Sulfates Tandem Mass Spectrometry Heparitin Sulfate Sulfotransferases genetics Sulfotransferases metabolism Mice, Knockout Brain metabolism Alzheimer Disease genetics
Sonstiges:	Nachgewiesen in: MEDLINE Sprachen: English Publication Type: Journal Article Language: English [Sci Adv] 2023 May 26; Vol. 9 (21), pp. eadf6232. <i>Date of Electronic Publication: </i>2023 May 26. MeSH Terms: Alzheimer Disease* / genetics ; Mice ; Animals ; Chromatography, Liquid ; Sulfates ; Tandem Mass Spectrometry ; Heparitin Sulfate ; Sulfotransferases / genetics ; Sulfotransferases / metabolism ; Mice, Knockout ; Brain / metabolism References: Alzheimers Dement. 2020 Mar 10;:. (PMID: 32157811) ; Biochemistry. 2020 Sep 1;59(34):3186-3192. (PMID: 31608625) ; Cell Tissue Bank. 2011 Nov;12(4):311-8. (PMID: 20703815) ; Brain. 2015 May;138(Pt 5):1339-54. (PMID: 25842390) ; Matrix Biol. 2021 Sep;103-104:37-57. (PMID: 34653670) ; Nat Rev Neurosci. 2016 Jan;17(1):5-21. (PMID: 26631930) ; ACS Chem Biol. 2016 Apr 15;11(4):971-80. (PMID: 26731579) ; BMC Mol Cell Biol. 2022 Dec 24;23(1):61. (PMID: 36564747) ; Protein Sci. 2013 Aug;22(8):1037-48. (PMID: 23740819) ; Commun Biol. 2020 Aug 4;3(1):425. (PMID: 32753592) ; Nat Chem Biol. 2006 Sep;2(9):467-73. (PMID: 16878128) ; J Neuropathol Exp Neurol. 2021 Apr 16;80(5):446-456. (PMID: 33779723) ; Acta Neuropathol. 2012 Jan;123(1):1-11. (PMID: 22101365) ; Sci Rep. 2018 Dec 27;8(1):18088. (PMID: 30591712) ; Neurology. 2017 Jul 4;89(1):88-100. (PMID: 28592453) ; Nat Genet. 2022 Apr;54(4):412-436. (PMID: 35379992) ; Front Mol Neurosci. 2021 Dec 21;14:780352. (PMID: 34992523) ; Clin Appl Thromb Hemost. 2016 Sep;22(6):520-7. (PMID: 27084870) ; Sci Rep. 2022 Jun 27;12(1):10850. (PMID: 35760982) ; PLoS One. 2019 Jan 4;14(1):e0209573. (PMID: 30608949) ; Nat Methods. 2018 Nov;15(11):889-899. (PMID: 30377379) ; Biophys J. 2017 Mar 14;112(5):921-932. (PMID: 28297651) ; Anal Chem. 2015 Jan 6;87(1):592-600. (PMID: 25486437) ; J Am Chem Soc. 2017 Apr 12;139(14):5249-5256. (PMID: 28340300) ; RSC Chem Biol. 2021 May 28;2(4):1239-1248. (PMID: 34458837) ; Sci Rep. 2016 Nov 17;6:37116. (PMID: 27853238) ; Nat Chem Biol. 2008 Mar;4(3):200-2. (PMID: 18223645) ; Am J Physiol Cell Physiol. 2022 Jun 1;322(6):C1166-C1175. (PMID: 35417268) ; J Clin Invest. 1997 May 1;99(9):2062-70. (PMID: 9151776) ; Matrix Biol. 2014 Apr;35:60-72. (PMID: 24361527) ; Angew Chem Int Ed Engl. 2020 Jan 27;59(5):1818-1827. (PMID: 31692167) ; Am J Pathol. 1990 Nov;137(5):1253-70. (PMID: 2146882) ; J Biol Chem. 1999 Feb 19;274(8):5170-84. (PMID: 9988767) ; Methods Mol Biol. 2017;1523:179-213. (PMID: 27975251) ; Anal Chem. 2022 Feb 15;94(6):2950-2957. (PMID: 35107975) ; J Biol Chem. 2018 Jul 6;293(27):10826-10840. (PMID: 29752409) ; J Biol Chem. 1993 Mar 5;268(7):4780-7. (PMID: 8444855) ; Proc Natl Acad Sci U S A. 2013 Aug 13;110(33):E3138-47. (PMID: 23898162) ; Acta Neuropathol. 2007 Jul;114(1):5-22. (PMID: 17579875) ; Cell Mol Life Sci. 2020 May;77(9):1721-1744. (PMID: 31667556) ; Nature. 2007 Apr 26;446(7139):1030-7. (PMID: 17460664) ; ACS Chem Biol. 2017 Dec 15;12(12):3126-3133. (PMID: 29099173) ; Biochem J. 2005 Jan 15;385(Pt 2):451-9. (PMID: 15303968) ; Proc Natl Acad Sci U S A. 1986 Jul;83(13):4913-7. (PMID: 3088567) ; Acta Neuropathol. 2009 Jan;117(1):15-8. (PMID: 19015862) ; Sci Rep. 2018 Apr 23;8(1):6382. (PMID: 29686391) ; J Pharm Sci. 2017 Apr;106(4):973-981. (PMID: 28007564) ; J Clin Invest. 2003 Apr;111(7):989-99. (PMID: 12671048) ; Nat Chem Biol. 2014 Apr;10(4):248-50. (PMID: 24561662) ; Sci Adv. 2021 Dec 24;7(52):eabl6026. (PMID: 34936441) ; Annu Rev Biochem. 2014;83:129-57. (PMID: 24606135) ; Sci Transl Med. 2016 Mar 30;8(332):332ra44. (PMID: 27030596) Grant Information: RF1 AG074289 United States AG NIA NIH HHS; RF1 AG069039 United States AG NIA NIH HHS; R56 AG062344 United States AG NIA NIH HHS; R44 GM142304 United States GM NIGMS NIH HHS; T32 AG078123 United States AG NIA NIH HHS Substance Nomenclature: 0 (Sulfates) ; 9050-30-0 (Heparitin Sulfate) ; EC 2.8.2.- (Sulfotransferases) Entry Date(s): Date Created: 20230526 Date Completed: 20230529 Latest Revision: 20240525 Update Code: 20240525 PubMed Central ID: PMC10219595

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Increased 3- O -sulfated heparan sulfate in Alzheimer's disease brain is associated with genetic risk gene HS3ST1 .