Untersuchung des Einflusses des Raf-Kinase-Inhibitor-Proteins (RKIP) bei kardialem Remodeling und kardialer Fibrogenese
2016
Hochschulschrift
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Raf Kinase Inhibitor Protein reguliert kardiale Fibrose Die zugrundeliegenden zellulären und molekularen Mechanismen der kardialen Fibrogenese sind erst teilweise verstanden. Deshalb wurde nach unbekannten genetischen Risikofaktoren der Herzfibrose gesucht. Dies geschah mit Hilfe einer quantitativen Trait Loci (QTL) Analyse in 26 experimentellen Kreuzungen von re-kombinanten Inzuchtmausstämmen der Mausstämme C57BL/6J und DBA2/J. Um eine kardiale und systemische Fibrose zu induzieren, wurden 26 BXD Linien für sechs Wochen mit CCl4 (Tetrachlorkohlenstoff) behandelt. Durch Zuordnung der QTL-Analysen zu der Quantifizierung der kardialen Fibrose wurde nach mög-lichen Kandidatengenen gesucht. Auf diese Weise wurde RKIP (Raf Kinase Inhi-bitor Protein) als genetischer Marker der Fibrogenese identifiziert. Der Kollagengehalt im linken Ventrikel der BXD Linien korrelierte mit der links-ventrikulären RKIP mRNA Expression (R=0,34; p=0,02). Daher untersuchten wir den Einfluss einer RKIP- Defizienz in zwei Modellen kardialer Fibrose: Interstiti-elle, durch CCl4-induzierte, kardiale Fibrose und Ersatzfibrose nach Aortenliga-tur. Dafür wurden zehn Wochen alte C57/Bl6N Wildtype (WT) und C57/Bl6N-RKIP-defiziente (RKIP-/-) Mäuse einer transversen aortalen Konstriktion (TAC, 360μm) für fünf Wochen, oder CCl4-Behandlung (0,7mg CCl4 pro kg Körperge-wicht, zwei Mal pro Woche intraperitoneal) unterzogen. SHAM-operierte und un-behandelte Tiere dienten als Kontrolle. In beiden Modellen reduzierte der RKIP-Knockout das myokardiale Kollagen so-wie die mRNA-Expression von Kollagen Iα2 und verbesserte die Fibroblasten-dichte im LV. Darüber hinaus wiesen die CCl4-behandelten RKIP-/- Mäuse eine verminderte Fibroblastenproliferation und eine reduzierte mRNA-Expression von TNFα im LV-Myokard auf. Der Anteil von zirkulierenden Fibroblasten im periphe-ren Blut, Knochenmark und linksventrikulären Myokard war bei den RKIP-/- TAC Mäusen signifikant vermindert. RKIP-defiziente adulte kardiale Fibroblasten zeigten eine verminderte Migration in der modifizierten Boyden-Kammer. RKIP-Defi-zienz verbesserte die myokardiale Kapillarisierung, verminderte die Apoptoserate der Kardiomyozyten in beiden Modellen und reduzierte kardiale und kardiomy-ozytäre Hypertrophie bei TAC. RKIP-/- Mäuse zeigten eine Reduktion des oxida-tiven Stresses, gemessen mittels der Immunfärbung für 8-Hydroxyguanosin und eine erhöhte nukleare Proteinexpression von Nrf-2 bei erhöhter Nachlast. Zusammenfassend identifizieren die Daten RKIP als Mediator der myokardialen Fibrose in C57/Bl6N Mäusen. Eine systemische RKIP Defizienz vermindert die kardiale Fibrose, die myokardiale Hypertrophie, den oxidativen Stress sowie die Apoptose und vermehrt die Kapillarisierung.
Titel: |
Untersuchung des Einflusses des Raf-Kinase-Inhibitor-Proteins (RKIP) bei kardialem Remodeling und kardialer Fibrogenese
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Autor/in / Beteiligte Person: | Meier, Timo |
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Veröffentlichung: | 2016 |
Medientyp: | Hochschulschrift |
DOI: | 10.22028/D291-27404 |
Sonstiges: |
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