IZOSİTRAT DEHİDROGENAZ (IDH) GENİNDE MUTASYON TAŞIYAN VE TAŞIMAYAN GLİOBLASTOMA HÜCRELERİNDE FLAVOPİRİDOLÜN ENDOPLAZMİK RETİKULUM STRESİNE ETKİSİNİN ARAŞTIRILMASI. (Turkish)

Glioblastomamultiform (GBM) is the most common primary malignant brain tumor in adults. GBM sare highly resistant to treatments due to their heterogeneity, high proliferation rates, and aggressive properties, and their average survival time is less than one year. There fore, new treatment strategies are urgently needed. The endoplasmicreticulum (ER) is involved in many cellular functions such as protein synthesis, calcium homeostasis, and phospholipid synthesis. İmpaired ER function leads to ER stress (ERS), and in responseto ERS, the signaling pathway that creates the unfolded protein response (UPR) is activated in cells. İt has been shown that the UPR signaling pathway is activated in GBM cells and the UPR pathway is a very important survival mechanism for GBM cells. Flavopiridol is a semi-syntheticflavonoid derived from an İndian plant and was the first cyclin dependent kinase (CDK) inhibitor. Flavopiridol has been reported to significantly block the progression of the cellcycle and thus suppress cell proliferation. There fore, in the presented thesis study, it was aimed to comparatively investigate the effect of flavopiridol on the ERS-activated UPR signaling pathway in ısocıtratedehydrogenase (İDH) mutantandn on-ısocıtratedehydrogenase (İDH) mutant GBM cells. For this purpose, flavopiridol was applied to two different GBM cells at different time and concentrations. İt was found that the expression of İRE1a, PERK, GRP78 and CHOP proteins regulating UPR signal, FOXM1 protein which is an oncogenic transcription factor and PARP protein involved in DNA repair were suppressed in two different GBM cells treated with flavopiridol. İn addition, it was found that proliferation, clone formation and migration decreased in two different GBM cells treated with flavopiridol, while genomic instability increased. Our results suggest that Flavopiridol may be promising for the treatment of GBM sbysuppressing the UPR signaling pathway activated by ERS. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Glioblastomamultiform (GBM) erişkinlerde en sık go ru - len primermalign beyin tu mo ru du r. GBM'ler, heterojen olmaları, yu ksek proliferasyon oranları, agresif o zellikleri nedeniyle tedavilere bu yu k o lçu de dirençlidir ve ortalama sag kalım su releri bir yıldan azdır. Bu yu zden yeni tedavi stratejilerine acilen ihtiyaç duyulmaktadır. Endoplazmikretikulum (ER), protein sentezi, kalsiyum homeostazı ve fosfolipid sentezi gibi birçok hu cresel fonksiyonda yer almaktadır. Bozulmuş ER işlevi, ER stresine(ERS) yol açar ve ERS cevap olarak hu crelerde, katlanmamış protein cevabını oluşturan (UPR) sinyal yolag ı aktifleşir. GBM hu crelerinde UPR sinyal yolag ının aktifleştig i ve aktifleşen UPR yolag ının, GBM hu creleri için çok o nemli bir sag kalım mekanizması oldug u go sterilmiştir. Flavopiridol, bir Hindistan bitkisinden tu retilen ve ilk siklin bag ımlı kinaz (CDK) inhibito ru olan yarı sentetik bir flavonoiddir. Flavopiridolu n hu cre do ngu su nu n ilerlemesini belirgin bir şekilde bloke ettig i ve bo ylece hu cre çog almasını baskıladıg ı bildirilmiştir. Bu yu zden sunulan tez çalışmasında flavopiridolu n izositratdehidrogenaz (İDH)mutant ve izositratdehidrogenaz (İDH) mutant olmayan GBM hu crelerinde ERS ile aktifleşen UPR sinyal yolag ı u zerine etkisinin karşılaştırılmalı olarak araştırılması amaçlandı. Bu amaç için iki farklı GBM hu crelerine farklı zaman ve konsantrasyonlarda flavopiridol uygulandı. Flavopiridol uygulanan iki farklı GBM hu crelerinde UPR sinyalini du zenleyen İRE1a, PERK, GRP78 ve CHOP proteinlerinin, onkogenik transkripsiyon fakto ru olan FOXM1 proteininin ve DNA tamirinde go rev alan PARP protein ekspresyonunun baskılandıg ı bulundu. Ayrıca flavopiridol uygulanan iki farklı GBM hu crelerinde proliferasyonun, klon oluşumun ve migrasyonun azaldıg ı bulunurken genomik kararsızlıg ın arttıg ı bulundu. Sonuçlarımız, Flavopiridolu n ERS'yle aktifleşen UPR sinyal yolag ını baskılayarak GBM'lerin tedavisi için umut verici olabileceg ini ortaya koymaktadır. [ABSTRACT FROM AUTHOR]

Copyright of Journal of Health Sciences / Sağlık Bilimleri Dergisi is the property of Erciyes Universitesi Saglik Bilimleri Dergisi and its content may not be copied or emailed to multiple sites or posted to a listserv without the copyright holder's express written permission. However, users may print, download, or email articles for individual use. This abstract may be abridged. No warranty is given about the accuracy of the copy. Users should refer to the original published version of the material for the full abstract. (Copyright applies to all Abstracts.)