TLR7-�������������������������������� ����������: ������ ������ ���������� �������������������� ���������������������������� ������ ������ �������������� ������ ������������ ���������� ������ ���������������������� �������� ������ ��������������
Aristotle University of Thessaloniki, 2017
Online
unknown
Zugriff:
�� ���������� ���������� ������ ���������������������� �������� ������ �������������� (aGvHD) ���������������������������� ������ ������ �������������������� ������ ���������������������� �������������������� ���������������� ��������������-������������, ������ ������������������ �������� �������������������������������� ������ ��-�������������������������� ������ �������� ������ ���������������� ���� �������������������������� ���������� �������������������� ������ ���������������������� �������� ������ ���������������� ������������������������ ������������������ �������������������������� ����������������. ���� �������������������� ���������������������� ���������������� �� ������������������ ������ ���������� ���������� ���������� ���������������������������������� ������ �������������� ���� ���������������������� ���������������������������� ������ ���������������� �������������������� ���� ���������������������� ������������������, ���������������������� ���������������� ������ ���������������� ������������������������ �������������� ��������������������������. ���� ���������������� ������ Toll ������������������ (TLRs) �������������� �������� �������������������� ������ ���������� ������������������������ ������������������ ���������������������� ���������������� (PRRs) ������ �������������� ��������������, ���������������������� ������ ���������� ������������ ������������ ������ ���������������������������� �������������������� ������������ ������������������ ������������������������������. ���� ������ �� ���������� ������ LPS-TLR4 ���������������������������� �������� ������������������������ ������ ��-�������������������������� ������ �������� �������� ������ ������������ �������� ������������������ ������ aGvHD ���������� �������� ��������������������������, ������������������ �������������� �������� �������������� ������ TLRs ���� ������ ���������������������������� ������ ���������� ���������������� �������������������������� ������������������������. ����������������, ���������������� ���������� �������������������� ���������������������� �������������������� TLR ������������, �������������������� ������ �������������� ������������ TLR ������������������, ������ �������������� ������ ����������������������. ���� �������� ���� ����������������, ������������������������ ������ �������������� ������ TLR2, TLR4, TLR7, TLR9 ���� ���������������������� ������ �������������������� ��������������, �������� ���� ���������������������������� ������ ������ ���� ����-���������������������������� ������������-�������������� �������������� ���� �������������������������� ���������� �������� ������ ���������������������� �������� ������ �������������� (aGvHD). ������������������, ���� �������������������� �������������� ���������������������� �������������� (PBMCs) �������������� ���� aGvHD, ���������������� ������ ���������� �������������� ������ TLR �������������������������� ������ ������������������������ �� ���������������� �������� ���� ���������������� TLR2, TLR4, TLR7 ������ TLR9 ������������������, ���������������������� ������ ������������������ ������ TLR �������������������������� ������ ���������������� ���� ���������������� ��������������������������. ������������, ���� ���������� �������������� ������������������ ��������������������������, ������������������������ ���� �������������������� ex vivo ���������������� ������������ ���������� ������ ������������ TLRs, ���� �������������������������� ������������ ���������������������������� �� ������������������������ ��-�������������������������� ���� �������������� ������������ �������������� ������������������, ���� �������� �������������� ������ ���������������������������������� ������ ���������������� ������ aGvHD. ����������, �������������������������� ���� �������������������� ���������������� ������������ ���� T-�������������� ����������������, ���������������������� ������������������ ������ ���� ������������������������������������������ ��-�������������� ������������������ ������ ��������-�������� (GvI) ������ ��������-�������������������� (GvL) �������� ����������. ������ ���� ������������������������ ���������������� ������ �������������� ���������������� �������������� ���������������� ������ TLRs �������� ������ ������������������������ ������ ������ ������ ����-������������������������ �������������� ������ �������������� ���� aGvHD, ������ ������ ������������������������ �������������������� ������������������������������ �������� �������������� ������������ ������ TLR ��������������������������. �� ������������������������ ������������ ������ PBMCs ���� �������� TLR ������������������ ������������������ ������������ ������������������������������ ������ ���������������� ���� ���������������� ���������������������������� ����������. ����������������, ���������������������� �������������� ������������ ���� ������������������������ �������� ���������������� ������ TLR2, TLR4 ������ TLR7, �������� ������ TLR9, �������� ������ ���������������������������������� �������� ���� �������� ������������������������ ������������������. ������������, �������� �� R848-������������������ TLR7 ���������� ���� �������������������������� �� ���������������������� CD3+ T-��������������, �� ���������� ���������������������� ������ ���������������������� 30 ������������ �������� ���� ������������������������, ���������������� ������ ���������������� aGvHD in vivo. �� ������������ ������ ���������������������������������� ������������������������, �������� ex vivo ������ ������ in vivo, ���� ���������������� ������������������ ������ �������������� ���������������� ������ TLR7 ���������������� ���������������� ���� ���������� ���� ������ ������������������ �������������������� ������������: ������������������������ ������������ ������ T-�������������������������� �������� ������������������������������ (Treg) ������������������, ������������������ ���������������������� �������������������������� �������������������� ������ ������������������������������ ������ �������������� �������������� ���������� ������ ���������������������� ������������������ ���������������������������� ������ ������������������. �� ��������-aGvHD ���������� �������� �������������������� ������������ ������ ��-������������������������ ���������������������� ������������ ������ ������ TLR7, ���������� ���� TLR7-/- T-�������������� ������ ������������������, in vivo, ���� ���������������� ���� ���������������������� ���� ������ aGvHD ��������������������. �������� ������ �������������������� �������������������� ������������������������ ���� ������ ������������ ������������, ���� TLR7-�������������� ��-������������������������ �������������������� ������ ���������������������� �������� ���������� ������������������������ ������������ ��������-�������� T-��������������, ������������ ������ �������������������� �������� ���� EBV ������ CMV ����������������. ����������, �� ���������������� TLR7-���������������� ��-���������������� ���������������� (DLIs), ���� �������������� ���������������������������������� ������������ ���������������������� �������������������� (AML) ������������������ ������������ ������ ���������������������� �������������� ���������� ������������, ������������������ ���� ������ �������������������� ������ ���� ���������������������������� �������������������������� ������ ��������, ���������������������������� �������� ������������������ ������ ��������-���������������������� (GvL) �������� ������������. ���������������������� ������ TLR7-�������������������������������� ���������� ������ �������������������������� ������ �������� ���� ������ ����-���������������������� ������ �������������� �������������������� ���������������� ���������������� ������ aGvHD, ���������� �� ������������������ ������������������������ ���������������������������������������� ������ ���������������� ������ ��-������������������������ ��������, �������������� ������ �������������������������������� �������� �������� �������������� ������ ������ aGvHD ��������������, ���������������������� ������������ ������ �������������������� ������ ������ ���������� ��������-�������� ������ ��������-�������������������� �������� ����������.
Acute graft-versus-host disease (aGvHD), which is characterized by damage of epithelial surfaces in target organs mediated by alloreactive donor-derived T-cells, remains the leading cause of treatment-related morbidity and mortality after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Conventional strategies to prevent or treat aGvHD are often ineffective while they result in generalized immunosuppression and increased susceptibility to infections. Consequently, the development of alternative anti-aGvHD approaches becomes imperative. Toll-like receptors (TLRs) are a family of highly conserved pattern-recognition receptors (PRRs) of the innate immune system, that play a critical role in the host defense against pathogens. Although the role of LPS-TLR4 interaction during the early phase of aGvHD development has been previously recognized, subsequent studies regarding the TLR involvement in aGvHD pathophysiology, appeared extremely controversial. Recently, regulatory mechanisms of TLR tolerance induced by repeated low doses of specific agonists, have been recognized in the context of autoimmunity. Here we first studied the TLR2, TLR4, TLR7 and TLR9 mRNA and protein expression levels, in hematopoietic and non-hematopoietic tissues of patients with established aGvHD. In addition, we analysed the TLR signaling pathway of the peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) of aGvHD patients, at steady-state and after specific TLR2, TLR4, TLR7 and TLR9 agonist stimulation. We then sought to explore, whether the ex vivo TLR2, TLR4, TLR7 and TLR9 tolerance induction in donor splenocytes or purified T-cells, by low-dose specific-ligand stimulation, could decrease allo-reactivity and prevent aGvHD in a mismatched transplantation murine model. Finally, we tested whether TLR tolerant human T-cells maintain their Graft-versus Infection (GvI) and Graft-versus Leukemia (GvL) effect. Our results indicate a distinct TLR expression profile in both hematopoietic and non-hematopoietic cells of aGvHD patients, but no particular differences in the mRNA expression of TLR signaling molecules. Interestingly, PBMCs from aGvHD patients, activated via specific TLR agonists, demonstrated strong hyporesponsiveness. TLR2, TLR4 and TLR7, but not TLR9 tolerance was succesfully induced in mouse splenocytes. Nevertheless, only the ex vivo, R848-induced TLR7-tolerance, either in splenocytes or in purified CD3+ T-cells, was able to prevent aGvHD in vivo, persisting for at least 30 days post-BMT. This anti-GvHD effect was associated with distinct cellular and molecular signatures over unmanipulated counterparts or differently TLR-tolerized cells, both ex vivo and in vivo. The tolerant phenotype was characterized by a shift of T-lymphocytes towards Tregs, repression of inflammatory signaling pathways and innate immune responses, as well as up-regulation of negative mediators of inflammation. The anti-GvHD tolerance effect was specific to TLR7, as TLR7-/- T-cells failed to prevent aGvHD lethality in vivo. Importantly, TLR7-tolerant T-cells maintained the immunological memory and produced virus-specific T-cells upon antigen encounter, despite the down-regulation of some innate immunity pathways. Finally, TLR7-tolerant T-cells infused in a murine acute myeloid leukemia (AML) xenotransplantation model, decreased the leukemic load similarly to untreated DLIs, indicating maintenance of their GvL effect. Given the reversible immune reprogramming of TLR7 tolerant T-cells, exerting decreased alloreactivity during the critical phase of aGvHD development while maintaining the beneficial GvI and GvL effects, we propose the ex vivo TLR7 tolerance induction in donor lymphocytes as an effective and clinically applicable prophylactic tool against aGvHD.
Titel: |
TLR7-�������������������������������� ����������: ������ ������ ���������� �������������������� ���������������������������� ������ ������ �������������� ������ ������������ ���������� ������ ���������������������� �������� ������ ��������������
|
---|---|
Link: | |
Veröffentlichung: | Aristotle University of Thessaloniki, 2017 |
Medientyp: | unknown |
DOI: | 10.26262/heal.auth.ir.289458 |
Schlagwort: |
|
Sonstiges: |
|