CRISP(R)ation musculaire

Muscular dystrophies are a group of rare muscular disorders characterized by weakness and progressive degeneration of the muscle. They are diseases of genetic origin caused by the mutation of one or more genes involved in muscle function. Despite significant progress made in the field of biotherapies in recent years, there is as yet no curative treatment available for these diseases. Studies conducted since the discovery of the CRISPR-Cas9 genomic editing tool have nevertheless led to significant and promising advances in the treatment of muscular dystrophies. CRISPR-Cas9 system allows a stable and permanent edition of the genome and should make it possible to avoid long, partially efficient and repetitive treatments. In this review, we will discuss the latest therapeutic advances obtained using the CRISPR-Cas9 system in genetic muscular dystrophies.

Les dystrophies musculaires sont un ensemble de pathologies musculaires rares, caractérisées par une faiblesse et une dégénérescence progressive du muscle. Ce sont des maladies d'ori-gine génétiques causées par la mutation d'un ou de plusieurs gènes impliqués dans les fonctions musculaires. Malgré des progrès significatifs réa-lisés dans le champ des biothérapies au cours des dernières années, il n'existe pas, à ce jour, de traitement curatif disponible pour ces patho-logies. Les études menées depuis la découverte de l'outil d'édition génomique CRISPR-Cas9 ont néanmoins permis des avancées significatives et prometteuses dans le traitement des dystrophies musculaires. Le système CRISPR-Cas9 permet une édition stable et permanente du génome et doit permettre d'éviter les traitements longs et répétitifs. Dans cette revue, nous aborderons les dernières avancées thérapeutiques utilisant le système CRISPR-Cas9 dans le cadre des dystro-phies musculaires d'origine génétique. < ou encore à l'âge adulte. Ce sont des maladies d'origine génétique causées par la mutation d'un ou de plusieurs gènes impliqués dans les fonctions musculaires, tels que DMD (codant la dystrophine) impli-qué dans la dystrophie musculaire de Duchenne (DMD), la dystrophie musculaire la plus connue et la plus fréquente, CAPN3 (codant la calpaïne 3) impliqué dans les dystrophies musculaires des ceintures LGMDR1 et D4 (limb girdle muscular dystrophy type R1 and D4), ou encore DYSF (codant la dysferline) impliqué dans les dysferlinopathies (LGMDR2 et myopathie de Miyoshi). Il n'existe pas de traitement curatif pour les dystrophies musculaires. Cependant, l'identification des gènes responsables de chaque type de dystrophie musculaire et la compréhension des mécanismes qui les sous-tendent, ont permis des avancées considérables sur le plan du développement d'approches thérapeutiques. Parmi ces dernières, les principales voies explorées sont le saut d'exon utilisant des oligo-nucléotides antisens (AON), la trans-lecture de codons stop fondée sur des molécules pharmacologiques (gentamycine, TRANSLARNA ou ataluren) ou encore la thérapie génique par transfert de gène corrigé [3]. L'enjeu de ces stratégies thérapeutiques est d'atteindre les cel-lules satellites musculaires, cellules souches adultes du muscle strié squelettique logeant le long des myofibres, puisque les principales cellules qui composent le muscle sont des cellules post-mitotiques. La réparation/régénération du muscle est donc assurée par les cellules satellites. Dans le but de mettre en place une thérapie à long terme, il est nécessaire de cibler ces cellules, surtout lorsque le traitement est initié très tôt chez les enfants en pleine croissance. Ces dernières années, un outil d'édition génomique a permis des avan-cées majeures dans les approches thérapeutiques pour les dystrophies musculaires, et semble extrêmement prometteur pour devenir un outil de premier plan dans l'arsenal thérapeutique pour les maladies géniques. Ce système CRISPR-Cas9 permet une édition stable et per-manente du génome, et doit permettre d'éviter les traitements longs et répétitifs. Les stratégies d'utilisation de cet outil d'édition géno