IGF1R signaling drives antiestrogen resistance through PAK2/PIX activation in luminal breast cancer

Wester, Lynn ; Marjo de Graauw ; et al.

In: Oncogene, 37(14), 1869-1884. Nature Publishing Group; (2018-04-30)

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Antiestrogen resistance in estrogen receptor positive (ER+) breast cancer is associated with increased expression and activity of insulin-like growth factor 1 receptor (IGF1R). Here, a kinome siRNA screen has identified 10 regulators of IGF1R-mediated antiestrogen with clinical significance. These include the tamoxifen resistance suppressors BMPR1B, CDK10, CDK5, EIF2AK1, and MAP2K5, and the tamoxifen resistance inducers CHEK1, PAK2, RPS6KC1, TTK, and TXK. The p21-activated kinase 2, PAK2, is the strongest resistance inducer. Silencing of the tamoxifen resistance inducing genes, particularly PAK2, attenuates IGF1R-mediated resistance to tamoxifen and fulvestrant. High expression of PAK2 in ER+ metastatic breast cancer patients is correlated with unfavorable outcome after first-line tamoxifen monotherapy. Phospho-proteomics has defined PAK2 and the PAK-interacting exchange factors PIXα/β as downstream targets of IGF1R signaling, which are independent from PI3K/ATK and MAPK/ERK pathways. PAK2 and PIXα/β modulate IGF1R signaling-driven cell scattering. Targeting PIXα/β entirely mimics the effect of PAK2 silencing on antiestrogen re-sensitization. These data indicate PAK2/PIX as an effector pathway in IGF1R-mediated antiestrogen resistance.

Titel:	IGF1R signaling drives antiestrogen resistance through PAK2/PIX activation in luminal breast cancer
Autor/in / Beteiligte Person:	Wester, Lynn ; Marjo de Graauw ; Geiger, Tamar ; John W.M. Martens ; Zhang, Yinghui ; Pont, Chantal ; Bob van de Water ; Helmijr, Jean A. ; Maurice P.H.M. Jansen ; Look, Maxime P. ; Moerkens, Marja ; Caroline H M van Deurzen ; Meerman, John H. N. ; Els M.J.J. Berns ; Erik H.J. Danen ; Timmermans, Mieke M. ; Siddappa, Ram ; He, Jichao ; Pathology ; Oncology, Medical
Link:	View record in OpenAIRE (Volltext) Volltext
Quelle:	Oncogene, 37(14), 1869-1884. Nature Publishing Group; (2018-04-30)
Veröffentlichung:	2018
Medientyp:	unknown
ISSN:	0950-9232 (print)
Schlagwort:	0301 basic medicine MAPK/ERK pathway Cancer Research Antineoplastic Agents, Hormonal Estrogen receptor Breast Neoplasms Biology Gene Expression Regulation, Enzymologic Receptor, IGF Type 1 03 medical and health sciences 0302 clinical medicine SDG 3 - Good Health and Well-being Cell Line, Tumor Genetics medicine Humans Gene silencing RNA, Small Interfering skin and connective tissue diseases Molecular Biology PI3K/AKT/mTOR pathway Insulin-like growth factor 1 receptor Fulvestrant Estrogen Antagonists Receptors, Somatomedin Antiestrogen High-Throughput Screening Assays Gene Expression Regulation, Neoplastic body regions Tamoxifen HEK293 Cells 030104 developmental biology p21-Activated Kinases Drug Resistance, Neoplasm 030220 oncology & carcinogenesis MCF-7 Cells Cancer research Female Rho Guanine Nucleotide Exchange Factors hormones, hormone substitutes, and hormone antagonists Signal Transduction medicine.drug
Sonstiges:	Nachgewiesen in: OpenAIRE Sprachen: English File Description: application/pdf Language: English Rights: OPEN

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