CME: Polycythaemia vera

Die Polycythaemia vera gehört zu den chronisch myeloproliferativen Neoplasien, die mit einer gesteigerten Proliferation aller drei Zellreihen (Erythro-, Granulo- und Megakaryopoiese) einhergeht. Bei fast allen Patienten liegt ursächlich dafür eine aktivierende Mutation im JAK2-Tyrosinkinase-Gen vor. Im Rahmen der Erythrozytose kann es zu Symptomen kommen, die durch die erhöhte Blutviskosität bestimmt sind. Weitere Symptome sind ein aquagener Pruritus und die Erythromelalgie. Die häufigsten Komplikationen sind thromboembolische Ereignisse. Risikofaktoren dafür sind ein höheres Lebensalter (>60 Jahre) und eine bereits stattgehabte Thrombose. Als primäre Therapie wird neben Aderlässen niedrigdosierte Acetylsalicylsäure 100 mg täglich verwendet. Ziel der Therapie ist es, thromboembolische Ereignisse zu verhindern. Im Verlauf benötigen die meisten Patienten dafür eine zytoreduktive Therapie.

Polycythemia vera is a myeloprolifere disease which is characterized by proliferation of all three (erythroid, megakaryocytic and granulocytic) cell lines. The causative mutation is in the JAK2-tyrosine kinase gene. The symptoms are related to the increased red blood cells. Common signs are itching (pruritus) and pain in the hands or feet. The most common complications are thrombotic events. Risk factors are age over 60 years and a thrombotic event in the patient's history. The treatment consists of phlebotomy combined with acetylsalicylic acid 100 mg a day. The goal of the therapy is the prevention of the common thrombotic events. During the course of the disease, cytoreductive treatment is indicated in most of the patients.

Keywords: Chronische myeloproliferative Neoplasie; Erythrozytose; JAK2-Mutation; Thromboembolien,; Myeloproliferative disease; increased red blood cells; JAK2 mutation; thrombotic events

AML Akute myeloische Leukämie

ELN European LeukemiaNET

EPO Erythropoietin

FA Familienanamnese

MPN Myeloproliferative Neoplasien

PV Polycythaemia vera

Die Polycythaemia vera ist eine Erkrankung mit niedriger Inzidenz (0,4–2,8 Neudiagnosen pro 100 000 Einwohner in Europa) und vergleichsweise hoher Prävalenz (30 pro 100 000 Einwohner in den USA), die zum Formenkreis der chronisch myeloproliferativen Neoplasien gehört. Es handelt sich dabei um die häufigste Form unter den myeloproliferativen Erkrankungen. Der Verdacht und die rasche Diagnose und Therapie sind entscheidend, um thromboembolischen Komplikationen vorzubeugen. Diese gehen mit einer erhöhten Mortalität einher. Deshalb sollte diese Erkrankung auch vom Nicht-Hämatologen bei entsprechender Anamnese und Klinik in die Differenzialdiagnose miteinbezogen werden. Der typische Patient präsentiert sich primär mit klinischen Zeichen, die durch die erhöhte Blutviskosität bestimmt sind (gerötete Gesichtshaut, blau-rote Haut und Schleimhäute, Kopfdruck, Hypertonie). Oft ändern sich die klinischen Manifestationen im Krankheitsverlauf. Weitere Symptome sind ein oft quälender Pruritus vor allem ausgelöst durch Kontakt mit Wasser oder Reibung und die Erythromelalgie. Bei etwa der Hälfte der Patienten erfolgt die initiale Diagnose im asymptomatischen Zustand als Zufallsbefund mit einer erhöhten Zellzahl im peripheren Blutbild.

Pathogenetisch liegt bei 98 % der Patienten eine erworbene Mutation im JAK2-Gen vor. In 95 % der Fälle ist das die JAK2-V617F-Mutation und in zirka 3 % der Fälle eine Mutation im Exon 12 des JAK2-Gens. Diese gelten als Auslöser der unkontrollierten Myeloproliferation. Die JAK2-Proteine haben beim Gesunden die Funktion als Informationsübermittler zwischen den Zytokin-bindenden Rezeptoren auf der Zelloberfläche und Signalmolekülen innerhalb der Zelle. Durch Bindung eines Zytokins oder Liganden (z.B. EPO) am Rezeptor kommt es zur Phosphorylierung der JAK2-Proteine durch die JAK2-Tyrosinkinase in der Zelle und letztlich über Signalmoleküle zur Aktivierung der Proliferation hämatopoietischer Zellen im Zellkern (JAK/STAT-Signalweg). Durch die Mutation an der JAK2-Tyrosinkinase kommt es zu einer Liganden-unabhängigen (z.B. EPO-unabhängigen) Aktivierung der Kinase und somit zu einer unkontrollierten Proliferation.

Die PV präsentiert sich klinisch auf verschiedene Arten. Symptome, die mit der erhöhten Blutviskosität einhergehen, sind eine gerötete Gesichtshaut, zyanotisch imponierende Haut und Schleimhäute, Kopfschmerzen und Hypertonie.

Die Mikrozirkulationsstörungen können zu Sehstörungen (typischerweise als «Augenblitzen» beschrieben), Parästhesien und Erythromelalgie führen. Darunter versteht man eine anfallsweise auftretende periphere neurovaskuläre Gefässerkrankung, die durch Schmerzen und Erythem charakterisiert ist.

Stark auf die Lebensqualität wirken sich ein oft vorhandener Pruritus (bis zu 70 % der Patienten) und Müdigkeit/Erschöpfung (Fatigue) aus.

Graph: Abbildung 1 Algorithmus zum diagnostischen Vorgehen [[2]]

Als häufigste Komplikationen gelten arterielle und venöse Thromben mit gegebenenfalls Embolien. Es handelt sich überwiegend um kardiale und cerebrale arterielle Gefässverschlüsse und periphere Venenthrombosen. Weniger häufig kommt es zu abdominellen Venenthrombosen und Thrombosen im venösen Cerebralsinus. Diese atypisch lokalisierten Thrombosen sollten ohne bekannten Auslöser eine aktive Suche nach einer noch nicht diagnostizierten myeloproliferativen Neoplasie nach sich ziehen. Als wichtige Risikofaktoren wurden eine bereits stattgehabte Thrombose und ein höheres Lebensalter (≥60 Jahre) festgestellt. In Studien konnte gezeigt werden, dass bis zu 40 % der Patienten im Verlauf der Erkrankung ein thrombembolisches Ereignis erleiden. Bei unbehandelter PV waren diese Ereignisse mit über 60 % der Todesfälle die häufigste Todesursache.

Als Spätkomplikationen gilt es die mögliche Transformation in eine Post-PV-Myelofibrose oder eine akute myeloische Leukämie zu erwähnen.

Ist vor allem die Thrombozytenzahl stark erhöht (meist >1000 G/l) kann es über eine erworbene (sekundäre) von-Willebrand-Erkrankung mit Bindung von Multimeren aus von-Willebrand-Faktor an die Thrombozyten zu einer signifikanten Blutungsneigung kommen. Das führt dazu, dass bei deutlich erhöhter Thrombozytenzahl die funktionelle von-Willebrand-Faktor-Aktivität geprüft werden muss, um über den Einsatz von Aspirin zu entscheiden.

Als Ausgangspunkt einer weiteren Abklärung bezüglich PV ist eine Erythrozytose charakterisiert durch eine erhöhte Hämoglobinkonzentration oder erhöhten Hämatokrit (Frauen: Hb >160 g/l bzw. Hkt >0,48 l/l; Männer: Hb >165 g/l bzw. Hkt. >0,49 l/l). Wichtig ist, als erstes eine sekundäre Ursache der Erythrozytose auszuschliessen. Dabei hilft meist eine ausführliche allgemein internistische Anamnese mit retrospektiven Verlaufswerten des Blutbildes über einen möglichst langen Zeitraum. Gefragt werden soll nach Schwindel, Kopfdruck, arteriellen und venösen Thromboembolien, Mikrozirkulationsstörungen, Blutungen und Pruritus. Zusätzlich sollten auch die Risikofaktoren für Gefässkomplikationen erfragt werden (Nikotinkonsum, bekannte Hypertonie, Diabetes mellitus und Hypercholesterinämie). Die minimale körperliche Untersuchung sollte die Herz-Lungen-Untersuchung, die Untersuchung der Milz- und Lebergrösse und die Hautinspektion umfassen. Im Labor sollte das Blutbild inklusive Differenzialblutbild, Retikulozyten, CRP, LDH, Ferritin und Harnsäure bestimmt werden. Weisen die erhobenen Befunde auf eine sekundäre Ursache hin, so soll eine entsprechende Abklärung der zugrundeliegenden Erkrankung erfolgen. Wird die Erythrozytose aufgrund der Anamnese und den klinischen Befunden nicht als sekundär erachtet, empfehlen wir als nächsten Schritt die Bestimmung des endogenen Erythropoietin-Spiegels im Serum sowie die Suche nach einer JAK2-V617F-Mutation aus dem peripheren Blut. Ist der Nachweis positiv und ist die Erythropoietin-Konzentration im Serum erniedrigt, kann bei entsprechend erhöhter Hämoglobinkonzentration bereits die Diagnose einer PV gestellt werden. In diesem Fall ist die Knochenmarkpunktion für die Diagnosestellung nicht zwingend nötig, kann aber durchaus prognostisch wichtige Zusatzbefunde ergeben (Fibrosegrad, Blastenanteil). Ist der Nachweis der klassischen JAK2-Mutation (V617F) negativ und der endogene Erythropoietin-Spiegel erniedrigt, sollte nach einer Mutation im Exon 12 von JAK2 gesucht werden.

Graph: Abbildung 2 Typisches Bild einer Splenomegalie im CT.

Graph: Abbildung 3 Typisches Bild einer Knochenmarkbiopsie: HE-gefärbter Schnitt der KM-Biopsie mit trilineär gesteigerter Hämatopoiese mit deutlich gesteigerter Megakaryopoiese mit Clusterbildung und Riesenformen ohne Fibrose.

Weitere empfohlene Untersuchungen sind eine arterielle Blutgasanalyse, eine Sonografie des Abdomens (Frage nach Milzgrösse und Hinweisen für eine portale Hypertonie), ein Thoraxröntgen, ein EKG, sowie gegebenenfalls ein Echokardiogramm mit Lungenfunktionsprüfung. Ebenfalls empfehlen wir bei Thrombosen in ungewöhnlichen Lokalisationen an die MPN zu denken, insbesondere bei abdominellen Thrombosen (Pfortader, Milzvene, Lebervenen, Mesenterialvenen und Nierenvenen), die Erstmanifestation einer MPN sein können. Oft können die Laborwerte in diesen Fällen nicht richtungsweisend sein bei Überlagerung durch die Folgen der vaskulären Erkankung (z.B. Eisenmangelanämie). In Studien mit grösseren Patientenzahlen mit viszeralen Thrombosen konnte bei 40 % der Patienten eine Myeloproliferation mit positiver JAK2-V617F-Mutation nachgewiesen werden.

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Tabelle 1 WHO-2016-Kriterien für PV-Diagnostik

Die Diagnose einer PV wird aktuell unter Anwendung der WHO-2016-Kriterien gestellt.

Die Diagnose PV darf gestellt werden, wenn entweder alle drei Hauptkriterien vorliegen oder die ersten zwei Hauptkriterien und das Nebenkriterium erfüllt sind.

Differenzialdiagnostisch muss die PV von den sekundären Erythrozytosen und von andersartigen MPN abgegrenzt werden (v.a. Essenzielle Thrombozytämie und Primäre Myelofibrose). Die strikte Anwendung der WHO-Kriterien hilft meist in der Abgrenzung der verschiedenen Entitäten. Angeborene Formen von primärer Erythrozytose sind extrem selten (Tabelle 2).

Graph

Tabelle 2 Differenzialdiagnose der PV [2]

In der Regel gilt ein palliativer Therapieansatz. Die Prognose einer PV muss dennoch als gut bezeichnet werden, denn das mediane Überleben liegt insgesamt bei 14 Jahren und bei Patienten unter 60 Jahren bei 24 Jahren [[1]]. Hauptziele in der Therapie sind die Reduktion des Risikos für Thromboembolien, die Kontrolle der klinischen Symptome und der Aufschub bzw. die Vermeidung der späten Komplikationen. Dazu werden die Patienten in zwei Risikogruppen unterteilt (Tabelle 3).

Graph

Tabelle 3 Risikostratifizierung der PV

Die Therapiemodalitäten bestehen aus Aderlass als schnellste und einfachste Massnahme zur Reduktion des Hämatokrits. Meist werden 500 ml Blut abgenommen, je nach Verträglichkeit bis zu zwei Mal die Woche. Ziel ist es, den Hämatokrit geschlechterunabhängig unter 0,45 l/l zu senken. Die CYTO-PV-Studie konnte zeigen, dass bei konsequenter Senkung des Hämatokrits unter 0,45 l/l eine signifikante Absenkung der Thromboembolierate erreicht wurde. Bei der Aderlasstherapie tritt immer ein Eisenmangel ein. Dieser ist gewollt, führt zur geplanten Reduktion des Hämatokrits und wird in aller Regel nicht substituiert. Nur in Ausnahmefällen kann bei symptomatischem Eisenmangel eine vorsichtig dosierte orale Substitution unter regelmässiger Laborkontrollen, begonnen werden. Oft geht der zunehmende Eisenmangel mit einem Anstieg der Thrombozytenzahl einher. Als zweite Therapiemodalität ist die Thrombozyten-Aggregationshemmung von zentraler Bedeutung und sollte meist lebenslänglich erfolgen. Eingesetzt wird niedrigdosiertes Aspirin 100 mg/Tag als Prophylaxe von Thrombosen. Zum Einsatz anderer Thrombozyten-Aggregationshemmer gibt es bisher nur positive Fallberichte, aber keine Phase-3-Daten. Deshalb wird deren Einsatz primär nicht empfohlen. Vorsicht ist geboten bei vorhandenen Kontraindikationen wie einer Ulkusanamnese in der Vorgeschichte oder vorausgegangen Blutungen. Zusätzlich gilt es zu berücksichtigen, dass bei stark erhöhter Thrombozytenanzahl mit sekundärem von-Willebrand-Syndrom das ASS erst nach Senkung der Thrombozytenzahl gegeben werden sollte. Als dritte Therapiemodalität gilt die zytoreduktive Therapie. Die von der ELN empfohlene zytoreduktive Primärtherapie im Sinne einer Erstlinientherapie ist Hydroxyurea oder Interferon-alpha. Letzteres ist in der Schweiz keine kassenpflichtige Leistung und bedarf der Einholung einer Kostengutsprache beim Versicherer. Bei Hydroxyurea ist die Anfangsdosis 15—20 mg/kg KG/Tag. Die Anfangsdosis des herkömmlichen IFN alpha ist 3 × 3 Mio. IE/Woche s.c. Dieses wurde jedoch weitgehend von der pegylierten Form verdrängt. Vorteil der pegylierten Form ist die oft bessere Verträglichkeit und die Verabreichung von 1x wöchentlich (IFN alfa-2a, Pegasys® durchschnittliche Dosierung 90 μg pro Woche). Hervorzuheben beim Interferon ist die insbesondere bei älteren Patienten oft schlechte Verträglichkeit, was nicht selten zum Therapieabbruch führt. Deshalb sollte dies vor Therapiestart ausführlich mit dem Patienten besprochen werden. Aktuell in Studien wird ein weiteres pegyliertes IFN getestet (Ropeginterferon alfa-2b). Dies hat eine noch längere Wirkdauer und kann somit in 14-tägigen Abständen appliziert werden. In der Schweiz ist im Verlauf des Jahres 2020 mit einer Zulassung zu rechnen. In der Zweitlinientherapie ist Ruxolitinib (Jakavi®) zu erwähnen. Dies ist ein JAK1/JAK2-Inhibitor und im Moment der einzige dieser Art, der für die PV zugelassen ist. Die Dosierung muss insbesondere zu Beginn der Therapie individuell adaptiert werden, eine häufig langfristig passende Dosierung ist 2 × 10–20 mg/Tag. Meist zeigt sich ein rasches Therapieansprechen innerhalb der ersten vier Wochen. Zu beachten ist das mögliche Auftreten von Hauttumoren und Infekten (insbesondere Gürtelrosen) unter Therapie. Auch zu erwähnen ist Busulfan, das aber aufgrund einer erhöhten Sekundärleukämierate nach jahrelanger Anwendung nur bei älteren Menschen eingesetzt werden sollte.

Eine kurative Therapie ist aufgrund der insgesamt günstigen Prognose der PV nur selten indiziert. Sie ist nur durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich. Bei von der PV betroffenen Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (extrem seltene Konstellation) soll diese Option geprüft werden, vor allem unter dem Gesichtspunkt eines komplikatonsreichen Verlaufs der Erkankung und bei nicht ausreichend kontrollierter Myeloproliferation.

Zur Prophylaxe von Rethrombosen ist die Dauerprophylaxe mit Vitamin-K-Antagonisten, teilweise in Kombination mit einer Thrombozytenaggregationshemmung, empfohlen.

Bis zum Erreichen einer stabilen Phase sollten die klinischen Untersuchungen und die Blutbildkontrollen dem individuellen Verlauf angepasst werden. Im Anschluss ist abhängig vom Bedarf an Aderlässen meist eine dreimonatliche Verlaufskontrolle indiziert. Als Ergänzung wird einmal jährlich eine sonografische Kontrolle der Milzgrösse empfohlen. Sind Anzeichen für einen Krankheitsprogress oder Übergang in eine akute Leukämie vorhanden, sollte die Knochenmarkbiopsie wiederholt werden. Das wird auch bei Therapiewechsel empfohlen.

Bezüglich der Transformation in eine Post-PV-Myelofibrose liegt die Gesamtrate nach einer medianen Beobachtungszeit von zehn Jahren bei 15 % und nach 20 Jahren bei 50 %. Der direkte Übergang in eine akute Leukämie ist mit 4 % verhältnismässig selten. Etwa 20 % der Patienten mit einer Post-PV-Myelofibrose gehen in eine AML über.

Die 36-jährige Patientin wurde nach Erstversorgung in einem Regionalspital ins Zentrumsspital zur weiteren Abklärung einer Hämatemesis zugewiesen. Sie wurde dort nach dreimaliger Hämatemesis bei der Arbeit (arbeitet als Flugbegleiterin) begleitet von Übelkeit vorstellig. Das Labor im Regionalspital zeigte initial folgende Werte: Hb 130 g/l, Lc 19,4 G/l, Tc 559 G/l, Bilirubin gesamt 28,7 μmol/l, ASAT 47 U/l, ALAT im Referenzbereich, GGT 59 U/l, LDH 745 U/l, Pankreasenzyme im Normbereich, CRP <5 mg/l, INR 1,4. Im Verlaufslabor zeigte sich ein Hb-Abfall auf 96 g/l und eine Normalisierung der Tc auf 333 G/l. Des Weiteren waren das Hepatitis-Screening und das HIV-Screening negativ. Die Malariatestung war ebenfalls negativ. Zudem zeigte sich eine schwere hypochrome und mikrozytäre Anämie. An Diagnostik erfolgte bereits eine Abdomensonografie, in der die Milz deutlich vergrössert erschien und die Pfortader nicht abgrenzbar war. In diesem Bereich hatte man den Verdacht auf eine kavernöse Transformation. In der Panendoskopie sah man grosse Ösophagusvarizen mit distaler Rupturstelle. Es wurden insgesamt neun Gummibandligaturen angelegt. Im Anschluss erfolgte zur weiteren Abklärung ein CT Abdomen, das ein grossvolumiges Weichteilplus zeigte, das den Duktus choledochus und die zentralen intrahepatischen Gallenwege ummauerte. Konsekutiv zeigte sich auch eine portale Hypertonie mit Splenomegalie mit Ösophagusvarizen und Vier-Quadranten-Aszites. Es bestand kein Hinweis mehr auf eine aktive Blutung im unteren Ösophagus. Die Lebervenen waren offen. Die Medikation bei Verlegung war ein Sandostatin-Perfusor, Ceftriaxon intravenös für 5 Tage, Konakion 10 mg intravenös zwei Mal täglich und Pantozol hochdosiert mit zwei Mal 40 mg intravenös pro Tag.

Bei Eintritt im Zentrumsspital beklagte die Patientin Magenbrennen, ansonsten hatte sie keine Beschwerden bei Ankunft. In der Systemanamnese gab sie einen leichten Gewichtsverlust von ca. 2 kg in ein bis zwei Monaten an, Fieber oder Nachtschweiss hat sie verneint. Sie habe einmalig Teerstuhl gehabt im Regionalspital, zuvor noch nie. Die Reisedestinationen der Fluggesellschaft, bei der sie arbeite, seien: Spanien, Serbien, Mazedonien und Kosovo. Ungeschützten Geschlechtsverkehr habe sie nie gehabt (lebt in langjähriger Beziehung, Verhütung mit Kondomen, keine Kontrazeptiva). In der persönlichen Anamnese ist einzig eine Eisenmangelanämie seit 2009 bekannt. In der Familienanamnese gab sie an, vier Geschwister zu haben (zwei Brüder und zwei Schwestern), sie seien alle gesund, es gebe keine Hinweise auf thromboembolische Ereignisse, ein Geschwister sei beim Stillen im Säuglingsalter plötzlich verstorben (damals Diagnose plötzlicher Kindstod), ansonsten blande FA. In der Sozialanamnese gab die Patientin an, dass sie ursprünglich aus Jamaika stamme und seit acht Jahren in der Schweiz wohnhaft sei.

Allenfalls mögliche Hinweise auf eine PV waren in der Anamnese und Vorgeschichte aus dem Regionalspital eine sonografisch gesehene Splenomegalie und eine nicht klar abgrenzbare Pfortader (chronische Pfortaderthrombose?).

Guter Allgemeinzustand, Grösse 174 cm, Gewicht 56 kg, Blutdruck 121/72 mmHg, Herzfrequenz 100/min, rhythmisch. Reine Herztöne, keine Geräusche. Normales Atemgeräusch über allen Lungenfeldern. Leber nicht palpabel, Milz palpabel.

Hämoglobin 79 g/l ↓↓ (123–158 g/l)

Hämatokrit 0,27 l/l ↓↓ (0,37–0,47 l/l)

Erythrozyten 4,4 T/l (4,0–5,2 T/l)

MCV 61 fl ↓↓↓ (80–100 fl)

MCH 18 pg ↓↓↓ (28–32 pg)

MCHC 300 g/l ↓ (320–360 g/l)

Mikrozytär 49 % ↑↑↑ (0–5 %)

Makrozytär 0 % (0–5 %)

Hypochrom 46 % ↑↑↑ (0–5 %)

Hyperchrom 0 % (0–5 %)

Erythroblasten 0,5 auf 100 Lc (0 auf 100 Lc)

Retikulozyten

maschinell 3,3 %

Retikulozyten

abs. maschinell 144 G/l

CHr 24 pg ↓ (>28 pg)

Thrombozyten 215 G/l (150–400 G/l)

Leukozyten 8,31 G/l (3,0–9,6 G/l)

Leukozyten

korrigiert 8,27 G/l (3,0–9,6 G/l)

CRP 27 mg/l ↑ (<5 mg/l)

Eisen 12 µmol/l (9–30 µmol/l)

Transferrin 1,8 mg/l ↓ (2,0–3,6 mg/l)

Transferrinsättigung 26 % (15–50 %)

Ferritin 332 µ g/l ↑ (10–204 µg/l)

• • Sichelzelltest negativ
• • unauffällige Hämoglobin-Chromatografie (Kinderspital Zürich) → Damit Ausschluss einer Beta-Thalassämie.

Das MRI bestätigte die kavernöse Transformation der Pfortader und auch die vorbeschriebene portalvenöse Hypertonie mit massiver Splenomegalie (850 ml). Es gab darin keinen Anhaltspunkt für ein metastasiertes Tumorleiden. In der folgenden Aszitespunktion war ein Transsudat nachweisbar. Es gab keinen Hinweis auf eine spontan bakterielle Peritonitis und es waren keine malignen Zellen nachweisbar. Zur Beurteilung der Leberperfusion wurde eine CO2-Angiografie durchgeführt. Diese zeigte eine chronische Portalvenenthrombose mit sekundärer kavernöser Transformation entlang des gesamten Ligamentum hepatogastricum und teilweise erhaltene periphere Portalvenenäste, die multiple Kommunikationen zu den Lebervenen zeigten. In der durchgeführten Leberbiopsie liess sich nur eine leichte Steatose nachweisen und war bezüglich Zirrhose komplett unauffällig. Die Kontrollgastroskopie zeigte Ulcera im Bereich der applizierten Ligaturen. Es kam zu einer erneuten Ligaturbehandlung, und eine endoskopische Verlaufskontrolle wurde empfohlen.

• • Pantoprazol® zwei Mal 40 mg täglich
• • Inderal® zwei Mal 40 mg täglich
• • Gabe von insgesamt 1500 mg Ferinject® intravenös, verteilt auf zwei Gaben

Als Hauptbefund bestand bei der jungen Patientin eine chronische Pfortaderthrombose. Deshalb waren aufgrund der Folgen der vaskulären Erkrankung (Portale Hypertonie mit Aszites, Blutungen und Splenomegalie) die Laborbefunde nicht wegweisend für eine PV. Da differenzialdiagnostisch andere häufige Ursachen (intraabdominelle Infekte, Trauma, Tumor oder Leberzirrhose) ausgeschlossen werden konnten, kam unter anderem eine MPN weiterhin in Frage. Allgemein wird empfohlen, bei abdominellen Thrombosen im Screening auch eine JAK2-Mutation zu suchen.

Die Patientin wurde daraufhin bei gutem Allgemeinzustand aus dem Spital entlassen und in die Sprechstunde des Hämatologen eingeplant. Nach einem Intervall von zwei Monaten wurde dort folgendes Labor abgenommen:

Hämoglobin 178 g/l ↑↑↑ (123–158 g/l)

Hämatokrit 0,60 l/l ↑↑↑ (0,37–0,47 %)

Erythrozyten 7,8 T/l ↑↑↑ (4,0–5,2 T/l)

MCV 77 fl ↓↓ (80–100 fl)

MCH 23 pg ↓↓ (28–32 pg)

MCHC 300 g/l ↓ (320–360 g/l)

Mikrozytär 16 % ↑↑ (0–5 %)

Makrozytär 1 % (0–5 %)

Hypochrom 40 % ↑↑ (0–5 %)

Hyperchrom 0 % (0–5 %)

Erythroblasten 0,5 auf 100 Lc (0 auf 100 Lc)

Retikulozyten

maschinell 1,2 %

Retikulozyten

abs. maschinell 97 G/l

CHr 21 pg ↓↓ (>28 pg)

Thrombozyten 257 G/l (150–400 G/l)

Leukozyten 5,99 G/l (3,0–9,6 G/l)

Leukozyten

korrigiert 5,96 G/l (3,0–9,6 G/l)

Erythropoietin <1 U/l ↓↓↓ (2,6–18,5 U/l)

JAK2-V617F-Mutation: negativ

JAK2-Exon-12-Mutation: positiv

Zusätzlich erfolgte die Knochenmarkbiopsie, die folgenden Befund zeigte:

Zellularität stark gesteigert (100 %, packed marrow) mit trilineär gesteigerter Hämatopoiese, keine Blastenvermehrung, keine Fibrose,

Knochenmark-Zytogenetik: 46,XX in 20 Metaphasen.

Gemäss WHO-Kriterien 2016 steht mit der Erfüllung der drei Hauptkriterien (Hb-Konzentration >160 g/l, JAK2-Exon-12-Mutation positiv und trilineare Myeloproliferation mit pleomorpher Megakaryopoiese in der Knochenmarkuntersuchung) und des Minorkriteriums (Erythropoietin supprimiert) die Diagnose einer PV fest.

Es wurde mit Aderlässen mit einem Zielhämatokrit von <0,45 l/l sowie im Kontext der Pfortaderthrombose eine Antikoagulation mit Marcoumar kombiniert mit Aspirin cardio 100 mg/Tag begonnen. Aufgrund der noch nicht abgeschlossenen gastroenterologischen Abklärungen mit wiederholt notwendigen Ligaturbehandlungen der Ösophagusvarizen mit konsekutivem Blutungsrisiko wurde die Marcoumar-Therapie intermittierend pausiert. Nach Abschluss der gastroenterologischen Behandlungen wurde eine anhaltende Behandlung mit Marcoumar und Aspirin durchgeführt. Es erfolgen in regelmässigen Abständen sonografische Verlaufskontrollen. Zur zusätzlichen Risikoreduktion thrombembolischer Ereignisse bestünde die Möglichkeit einer Therapie mit niedrigdosiertem Hydroxyurea (Litalir®). Aufgrund des jungen Alters der Patientin mit nicht auszuschliessenden Langzeitkomplikationen und noch nicht abgeschlossener Familienplanung wurde davon abgesehen.

Es erfolgen hämatologische Kontrollen in Abständen von drei Monaten. Im weiteren Verlauf wird eine Therapie mit Interferon mit der Patientin diskutiert.

Frage 1: Welche Aussage zum klinischen Erscheinungsbild der PV ist nicht zutreffend? (Einfachauswahl)

• a) Es können Zeichen vorhanden sein, die mit einer erhöhten Blutviskosität einhergehen, z.B. gerötete Gesichtshaut, zyanotisch imponierende Haut und Schleimhäute, Kopfschmerzen und Hypertonie.
• b) In Form von Mikrozirkulationsstörungen kann es bei PV zu Sehstörungen, Parästhesien und Erythromelalgie kommen.
• c) Patienten mit PV klagen im Krankheitsverlauf oft über vermehrt Gingivablutungen und Epistaxis.
• d) Bei PV kann ein oft quälender Pruritus auftreten.
• e) Bei PV kann Fatigue vorhanden sein.

• a) Erniedrigter Erythropoietin-Spiegel im Serum
• b) Trilineär gesteigerter Zellgehalt im Knochenmark mit stark gesteigerter pleomorpher Megakaryopoiese
• c) Hb >165 g/l Männer (M)/ >160 g/l Frauen (F) oder Hämatokrit >49 l/l M/ >48 l/l F
• d) MPL- oder CALR-Mutation in den hämatopoetischen Zellen.
• e) e) Nachweis einer JAK2-Mutation (JAK2 V617F oder Exon-12-Mutation) in den hämatopoietischen Zellen

Frage 3: Welche diagnostischen Schritte gehören zu der Basisuntersuchung bei unklarer Erythrozytose? (Mehrfachauswahl)

• a) Knochenmarkpunktion
• b) Körperliche Untersuchung mit Herz-Lungen-Untersuchung, Untersuchung der Milz- und Lebergrösse und Hautinspektion
• c) Bestimmung des endogenen Erythropoietin-Spiegels im Serum
• d) Suche nach einer Mutation im Exon 12 von JAK2
• e) Bestimmung der JAK2-V617F-Mutation

Frage 4: Eine 59-jährige Patientin stellt sich bei ihrer Hausärztin zur Routinekontrolle vor. Die persönliche Anamnese bezüglich thromboembolischer Ereignisse ist bland. Der klinische Untersuchungsbefund ist bis auf zyanotisch imponierende Haut und Schleimhäute unauffällig. Im Labor zeigt sich als Zufallsbefund ein erhöhter Hämatokrit von 0,53 l/l, eine Hämoglobinkonzentration von 170 g/l mit leicht erhöhter Thrombozytenzahl. In den weiteren Untersuchungen kann abschliessend eine PV diagnostiziert werden. Welche ersten Therapiemassnahmen würde man bei der Patientin einleiten? (Mehrfachauswahl)

• a) Aderlasstherapie mit dem Ziel, den Hämatokrit auf unter 0,45 l/l zu senken
• b) Hydroxyurea
• c) Thrombozytenaggregationshemmer
• d) Interferon-alpha
• e) Busulfan

Frage 5: Wann sollte bei Patienten mit PV eine erneute Knochenmarkbiopsie erfolgen? (Mehrfachauswahl)

• a) Bei zunehmendem Pruritus
• b) Bei deutlicher Zunahme der Milzgrösse
• c) Bei Ausschwemmung von myeloischen Vorstufen mit Erythroblasten
• d) Bei Therapiewechsel
• e) Bei zunehmender Ausschwemmung von Blasten

Auflösung der Fragen und Kommentare in «Praxis» Nr. 14 vom 30. Oktober 2019. Sie können die Fragen auch online unter www.praxis.ch lösen. Nach Beantwortung der Fragen sind Auflösung und Kommentar sofort abrufbar.

Graph: Abbildung 4