앙상블 머신 러닝 기법을 이용한 갑상샘 과산화효소 저해제 예측 모델의 개발 및 합성 향료에의 적용 ; Development of Prediction Models for Thyroid Peroxidase Inhibitors Using Ensemble Machine Learning Methods and Their Application to Synthetic Flavors

학위논문 (석사) -- 서울대학교 대학원 : 생활과학대학 식품영양학과, 2021. 2. 권훈정. ; 자연계에 존재하는 양파, 순무, 콜리플라워 등의 많은 식용식물 및 홍차나 커피와 같은 음료류에서 갑상샘 과산화효소(thyroid peroxidase, TPO)를 저해하는 물질들이 발견되어왔다. TPO는 갑상샘 호르몬 합성에 중요한 역할을 하는 효소이기 때문에 식품 원료의 개발 시 TPO 저해 물질을 파악하는 것이 매우 중요하다. 한편, 최근 3R(Reduction, Refinement, Replacement)원칙의 중요성이 다시 한 번 조명되면서 머신 러닝을 기반으로 한 정량적 구조-활성 관계(QSAR)가 약물 개발 및 독성 예측 등 다양한 분야에서 대체시험방법으로서 폭 넓게 적용되고 있다. 따라서 본 연구에서는 다양한 머신 러닝 기법을 이용하여 TPO 저해 물질을 예측하는 모델을 설계함으로써 식품 내 존재하는 위해물질을 신속하게 파악할 수 있는 대체시험방법을 개발하였다. 2장에서 예측 모델의 개발을 위해서 총 587개 화합물의 TPO 저해 데이터를 수집하였고 수집된 데이터는 최대 저해 정도와 IC50에 따라 두 개, 세 개 또는 네 개의 독성 등급으로 분류되었다. 모델 설명 변수로는 분자 핑거프린트(FP)와 표현자를 사용하였고, 특성 추출 방법인 주성분분석(PCA) 또는 선형판별분석(LDA)을 사용하여 데이터의 차원을 축소하였으며 각 특성 추출 방법을 사용한 모델의 예측 성능을 비교하여 보았다. 모델 학습 방법으로는 간단한 학습 방법과 복잡한 앙상블 학습 방법을 사용하여 앙상블 학습 방법이 예측 성능을 증가시키는지 비교하였고, 하드 투표 분류기에서 뚜렷한 예측 성능의 향상이 관찰되었다. 모델의 평가는 정밀도와 재현율의 조화평균으로 계산되는 지표인 F1 점수를 이용하여 실시하였으며 테스트 점수를 바탕으로 각 그룹핑 방법별 최적의 예측 모델을 선정하였다. 3장에서는 모델의 개발과 함께 모델 학습에 사용된 물질들 중 TPO 저해 효과가 강한 물질에서 빈번하게 나타나는 substructure인 활성 구조를 분석하였다. Quaternary 분류를 기준으로 독성이 가장 강한 그룹에서의 빈도가 독성이 없는 그룹에 비해 1.2 이상인 것을 활성 구조로 정의하였고, 분석 결과 primary aromatic amine, enol, enolether, phenol, vinylogous carbonyl, heterocyclic S, N 등이 활성 구조로 나타났다. 또한 4장에서는 2장에서 개발 및 선택된 최적 모델들을 국내에서 사용되는 향료 중 1774종에 대하여 적용하였으며, 모델의 예측 결과 1774종 중 22종이 강한 TPO 저해 작용을 할 것으로 나타났다. 이 22종의 향료들은 물질의 경구독성 평가 체계 중 하나인 Cramer class와 비교함으로써 예측 결과를 평가하였다. 본 연구에서 개발된 예측 모델과 이들의 적용 결과 데이터는 향후 식품 원료 중 존재하는 위해 물질을 신속하게 파악할 수 있는 대체시험방법의 개발에 활용될 수 있을 거라 생각된다. ; There are many edible plants containing thyroid peroxidase (TPO) inhibitors such as onions, turnips, cauliflowers, and beverages like tea and coffee in nature. As TPO is a crucial enzyme in thyroid hormone synthesis, TPO inhibitors should be detected during food ingredient development process. Meanwhile, an importance of 3R (Reduction, Refinement, Replacement) principle has been emerging nowadays, machine-learning-based quantitative structure-activity relationship(QSAR) is being widely applied in various fields such as drug developments ...