Backbone Cyclization Turns a Venom Peptide into a Stable and Equipotent Ligand at Both Muscle and Neuronal Nicotinic Receptors
In: ISSN: 0022-2623, 2020
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International audience ; Venom peptides are promising drug leads, but their therapeutic use is often limited by stability and bioavailability issues. In this study, we designed cyclic analogues of α-conotoxin CIA, a potent muscle nicotinic acetylcholine receptor (nAChR) blocker with a significantly lower affinity at the neuronal α3β2 subtype. Remarkably, all analogues retained the low nanomolar activity of native CIA toward muscle-type nAChRs but showed greatly improved resistance to degradation in human serum and, surprisingly, displayed up to 52-fold higher potency for the α3β2 neuronal nAChR subtype (IC50 1.3 nM). Comparison of nuclear magnetic resonance-derived structures revealed some differences that might explain the gain of potency at α3β2 nAChRs. All peptides were highly paralytic when injected into adult zebrafish and bath-applied to zebrafish larvae, suggesting barrier-crossing capabilities and efficient uptake. Finally, these cyclic CIA analogues were shown to be unique pharmacological tools to investigate the contribution of the presynaptic α3β2 nAChR subtype to the train-of-four fade.
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Backbone Cyclization Turns a Venom Peptide into a Stable and Equipotent Ligand at Both Muscle and Neuronal Nicotinic Receptors
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Autor/in / Beteiligte Person: | Giribaldi, Julien ; Haufe, Yves ; Evans, Edward ; Amar, Muriel ; Durner, Anna ; Schmidt, Casey ; Faucherre, Adèle ; Moha Ou Maati, Hamid ; Enjalbal, Christine ; Molgó, Jordi ; Servent, Denis ; Wilson, David ; Daly, Norelle ; Nicke, Annette ; Dutertre, Sébastien ; Institut des Biomolécules Max Mousseron Pôle Chimie Balard (IBMM) ; Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Montpellier (ENSCM)-Institut de Chimie du CNRS (INC)-Université de Montpellier (UM)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) ; Ludwig Maximilian University Munich (LMU) ; James Cook University (JCU) ; Service d'Ingénierie Moléculaire pour la Santé (ex SIMOPRO) (SIMoS) ; Médicaments et Technologies pour la Santé (MTS) ; Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE)-Université Paris-Saclay-Direction de Recherche Fondamentale (CEA) (DRF (CEA)) ; Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives (CEA)-Institut National de Recherche pour l’Agriculture, l’Alimentation et l’Environnement (INRAE) ; Institut de Génomique Fonctionnelle (IGF) ; Université de Montpellier (UM)-Université Montpellier 1 (UM1)-Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM)-Université Montpellier 2 - Sciences et Techniques (UM2)-Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) ; DMTS, Université Paris Saclay, CEA, INRAE, SPI |
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Zeitschrift: | ISSN: 0022-2623, 2020 |
Veröffentlichung: | HAL CCSD ; American Chemical Society, 2020 |
Medientyp: | academicJournal |
DOI: | 10.1021/acs.jmedchem.0c00957 |
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