EFEITOS DE BLOQUEADORES DA RECAPTAÇÃO DE NEUROTRANSMISSORES MONOAMINÉRGICOS NOS SINTOMAS NÃO-MOTORES DA DOENÇA DE PARKINSON INDUZIDA POR 6-OHDA EM RATOS

Made available in DSpace on 2017-07-21T14:35:55Z (GMT). No. of bitstreams: 1 Jessica Fontoura.pdf: 1793344 bytes, checksum: 7d26d97100cdf210c653767cf8a12d40 (MD5) Previous issue date: 2016-02-25

Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior

Parkinson’s disease (PD) is the second most common age-related neurodegenerative disease. Depression and anxiety are common psychological disorders in patients suffering from PD. In the literature, there is much discussion about the probable mechanism leading to depression in PD and if it is associated with other psychiatric symptoms such as anxiety. It is still unclear which neurotransmitters and which neural pathways alterations could be related to the development of these non-motor symptoms. This study aimed to test how distinct monoamine neurotransmitters reuptake inhibitors interfere in the behavioral changes caused by damage to the nigrostriatal pathway with 6-OHDA in rats. To test this hypothesis, animals were subjected to stereotaxic surgery for infusion of 6-OHDA into their medial forebrain bundle (MFB) or their substantia nigra compacta (SN). These animals were divided in groups, one receiving bupropion (dopamine uptake blocker), fluoxetine (serotonin uptake blocker) or nortriptylin (noradrenalin uptake blocker), apart from a 6-OHDA with no blockers and a control group, which received 0,9% saline solution instead of 6-OHDA. At day 21 after surgery, behavioral testing started. Locomotor activity was evaluated by the open field test; depressive-like behavior by the forced swimming and the sucrose preference tests; and anxious behavior by the elevated plus maze test. The results were analyzed by one-way ANOVA, followed by post hoc Newman-Keuls post hoc test. The injury provoked by the infusion of the toxin in the SN was able to cause non-motor symptoms of PD, such as depression and anxiety, with no presentation of motor impairment by the animals, while injury in the FPM didn’t cause the same symptoms. On the SN lesioned animals, the administration of nortryptiline and bupropion were able to prevent from the 6-OHDA effect on the time spent on the open arm of the elevated plus maze test. On the same animals, bupropion, nortriptyline and fluoxetine were capable of prevent the reduction of the number of entrances to the center and the open arms of the same maze, and the reduction of swimming time and increase of immobility time caused by 6-OHDA on the forced swimming test. These data indicate that the SN lesion causes more behavior alteration than the MFB lesion in rats, also demonstrating that these motor alterations depend on the effect of the toxin on dopaminergic, noradrenergic and serotoninergic neurons. This contributes to the characterization of this model of behavioral alterations related to the nigrostriatal lesion.

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais frequente relacionada à idade. A depressão e a ansiedade são distúrbios psicológicos comuns em pacientes acometidos pela DP. Na literatura, muito se discute sobre o provável mecanismo que leva a depressão na DP e se está relacionada a outros sintomas psiquiátricos, como ansiedade. Ainda não está claro quais neurotransmissores ou quais vias neurais estão alteradas no desenvolvimento desses sintomas não-motores. Este estudo teve como objetivo testar como o bloqueio de recaptadores de neurotransmissores monoaminérgicos interfere nas alterações comportamentais provocadas pela lesão da via nigroestriatal com 6-OHDA em ratos. Para testar esta hipótese, os animais foram submetidos a cirurgia estereotáxica para infusão de 6-OHDA no feixe prosencefálico medial (FPM) ou na substância negra (SN). Estes animais foram divididos em grupos, sendo que um recebeu bupropiona (inibidor da recaptação de dopamina), fluoxetina (inibidor da recaptação de serotonina) ou nortriptilina (inibidor da recaptação de noradrenalina), além de um grupo sem inibidores e outro controle, com infusão de salina 0,9% no lugar da 6-OHDA. No 21º dia após a cirurgia, os testes comportamentais tiveram início. A atividade locomotora foi avaliada através do teste de campo aberto e o comportamento tipo depressivo e de ansiedade pelos testes da natação forçada, preferência à sacarose e labirinto em cruz elevado. Os resultados foram analisados por ANOVA de uma via seguida de teste post hoc Newman-Keuls. A lesão pela infusão da toxina na SN foi capaz de causar sintomas não-motores da DP, como depressão e ansiedade, sem que houvesse apresentação de prejuízo motor pelos animais, enquanto que a lesão no FPM não causou os mesmos sintomas. Nos animais lesados na SN, a administração de nortriptilina e a de bupropiona foram capazes de reverter o efeito da 6-OHDA no tempo de permanência no braço aberto do labirinto em cruz. Nesses mesmos animais, a bupropiona, a nortriptilina e a fluoxetina foram capazes de reverter os comportamentos de número de entradas no centro e no braço aberto desse labirinto, assim como de evitar a redução do tempo de natação e o aumento do tempo de imobilidade na natação forçada, também causados pela lesão com 6-OHDA. Esses dados indicam que a lesão na SN provoca mais alterações do que a do FPM em ratos, além de demonstrar que essas alterações dependem de efeitos dessa toxina em neurônios dopaminérgicos, noradrenérgicos e serotoninérgicos. Isto então contribui para a caracterização do modelo de alterações comportamentais ligados à lesão nigroestriatal.