Validação de limpeza de equipamentos: determinação de traços de substância ativa contaminante por TOC (Total Organic Carbon)

Tese de mestrado em Química Tecnológica, apresentada à Universidade de Lisboa, através da Faculdade de Ciências, 2012

A Validação de Limpeza é parte integrante do conjunto de normas que compõem as Boas Práticas de Fabrico (BPF), sendo realizada de forma a assegurar que, após a limpeza de um equipamento de produção, o nível de resíduos existentes se apresenta inferior aos limites de contaminação previamente estabelecidos. O seu objetivo é evitar a contaminação cruzada. Nos últimos anos, o grande desafio da indústria farmacêutica tem sido a inclusão do TOC (Total Organic Carbon), no âmbito das Validações de Limpeza, em detrimento do HPLC (High Performance Liquid Cromatography), devido às vantagens resultantes da sua aplicação. Neste sentido, o estágio desenvolvido nos Laboratórios Vitória, S.A., baseou-se na implementação do método analítico TOC, para a determinação de traços de substância ativa contaminante. Numa primeira fase, procedeu-se à determinação dos Worst Cases (casos mais desfavoráveis em termos de limpeza), correspondentes a cada secção de produtos (sólidos orais, líquidos orais, soluções injetáveis, sólidos não orais e semissólidos), através da aplicação de um método quantitativo de apoio à decisão: Método Hierárquico Multicritério (MHM). Posteriormente, foram definidos os critérios de aceitação da limpeza, iniciando-se o desenvolvimento de protocolos de Qualificação e Validação do método analítico. Na totalidade, foram avaliados 13 Worst Cases pertencentes às secções de sólidos orais, líquidos orais e injetáveis, comprovando-se a linearidade, exatidão e precisão do método analítico. A avaliação foi efetuada em termos de percentagens de recuperação e coeficiente de variação percentual (CV). De um modo geral, foram evidenciadas boas recuperações de substância ativa, entre 80% e 110% da quantidade de TOC esperada. Percentagens de recuperação superiores e elevados valores de CV permitiram concluir que a aplicação do método analítico TOC depende, fortemente, da qualidade da água purificada utilizada durante as tarefas de pré-validação e validação e da dificuldade em garantir um ambiente totalmente isento de contaminações, principalmente para os níveis de concentração inferiores.

Cleaning Validation is an integrant part of the Good Manufacturing Practices regulations (GMP). Cleaning Validation procedures are carried out in order to assure that after the cleaning, the level of the equipment residues is lower than the contamination limits previously established. Its purpose is avoiding cross-contamination. In the last years, the major challenge in the pharmaceutical industry has been the implementation of TOC (Total Organic Carbon) in Cleaning Validations, replacing the use of HPLC (High Performance Liquid Cromatography), due to the advantages of this technic. In this scope, the internship developed in Laboratórios Vitória, S.A., was based on the implementation of TOC analytical method for the determination of active substance trace contaminant. Initially, the Worst Cases (most unfavorable cases in terms of cleaning), corresponding to each section of products (oral solids, oral liquids, injectable solutions, ointments and non-oral solids) were determined, through the use of a quantitative method of decision support: Multicriteria Hierarchy Method (MHM). Subsequently, the acceptance cleaning criteria were defined, as well as the development of Qualification and Validation of the analytical method protocols. Thirteen Worst Cases belonging to the sections of oral solids, oral liquids and injectables were evaluated, and linearity, accuracy and precision of the analytical method have been proven. The evaluation was conducted in terms of percent recovery and coefficient of variation (CV). Overall good recoveries of active substance were found, between 80% and 110% of the expected amount of TOC. Higher recovery rates and high CV values showed that the application of TOC analytical method depends on the quality of the purified water used during the pre-validation and validation tasks and also depends on the difficulty in ensuring an environment totally free of contamination, particularly concerning lower concentration levels.