Prediction of disease progression in early rheumatoid arthritis. A study of some imaging and laboratory variables.

Objective: To investigate the role of magnetic resonance imaging (MRI), assessment of bone mineral density (BMD) and antibodies to citrullinated proteins (anti-CCP) in predicting radiologic outcome in patients with early rheumatoid arthritis (RA). Patients: All patients were included in the BARFOT programme (baseline). The patients had rheumatoid arthritis of recent onset with mean disease duration of about six months. The mean age at inclusion was 55 years and two thirds were women. Methods: MRI and conventional radiography (CR) of the knee joint and forefoot were performed in 30 patients at baseline, and after 1 and 3 years. The MRI examination included evaluation of inflammation using a synovitis score and of destruction with an erosion score. BMD was measured by DEXA in 204 patients at baseline, in lumbar spine and the hip. At the same time and after 2 years radiographs of the hands and forefoot were obtained and evaluated according to the Larsen method. Anti- CCP was assessed at baseline in 379 patients. Radiographs of hands and feet were obtained at baseline and after 2 years and evaluation according to the Larsen method with respect to joint damage and progression was performed. Major findings: Baseline MRI- synovitis of the knee and of the 5th MTP joint tended to persist over time even when clinical synovitis had disappeared. MRI of the knee but not of the forefoot was superior to CR as regards the ability to detect erosions. Baseline MRI- synovitis of the knee correlated significantly with the number of MRI- erosions after one and three years and proved to be a predictor of erosivness. Also baseline MRI-synovitis of the 5th MTP joint tended to be associated with future development of erosions. DEXA measurements showed that reduced bone mass (RBM) was frequent already within one year of first symptom or sign of RA. T- and Z-scores correlated with Larsen scores at baseline and after 2 years in the total patient cohort but when calculated separately, significant correlations were found only in women. Furthermore, women but not men with RBM and osteoporosis had higher Larsen scores at baseline and after 2 years than those without. In a stepwise multiple regression analysis of women, Z-score trochanter and baseline CRP were selected as independent predictors of joint damage. Presence of anti-CCP was associated with higher Larsen score both at baseline and after 2 years. Univariate predictor analysis revealed that, after Larsen score, anti-CCP had the highest significant odds ratio for radiologic damage and progression. In stepwise multiple regression analyses, baseline Larsen score, anti-CCP and ESR were selected as independent predictors for radiological outcome. Conclusion: The results presented in the present thesis suggest that, even if prediction of disease outcome in early RA is still at a distance from perfection, the use of MRI, measurement of BMD and assessment of anti-CCP in clinical practice may contribute to improve the ability of the treating rheumatologist to make the best possible treatment decisions.

Popular Abstract in Swedish Nya möjligheter att förutsäga sjukdomsutvecklingen vid tidig ledgångsreumatism. I denna avhandling presenteras resultaten från sex studier av patienter med tidig reumatoid artrit (RA) – ledgångsreumatism. Syftet med avhandlingen var att i det tidiga sjukdomsskedet, så snart som möjligt efter diagnos, försöka skaffa information om hur sjukdomen kommer att utvecklas - om det ser ut att bli en lindrig eller en svår form. Sådan information kan förväntas bidra till att skapa ett optimalt underlag för val av rätt behandling. Vi har valt att studera huruvida undersökning av enstaka leder med magnetkamera (MR), mätning av bentätheten med s.k. DEXA och förekomst av vissa antikroppar, anti-CCP, skulle kunna vägleda oss och om resultat från dessa undersökningar skulle kunna förebåda en svårare sjukdom. RA är antagligen en mycket gammal sjukdom. Beskrivningar av förändringar i skelett, förenliga med RA, finns från stenåldern. RA är en vanlig sjukdom, spridd över hela världen, men inte lika vanlig överallt. I Skandinavien och västvärlden förekommer RA hos 0.5-1 % av befolkningen och 25-30 vuxna personer per 100.000 invånare drabbas årligen. RA är den vanligaste formen av ledinflammation i den industrialiserade världen. Orsaken till RA är fortfarande okänd. Sjukdomen kan börja på olika sätt, t.ex. smygande eller akut. Hos 2/3 börjar sjukdomen i händernas och fötternas leder. Den inflammatoriska processen börjar i ledhinnan och kan orsaka skador på brosk och ben. Dessa skador kan leda till smärtor, svullnad samt nedsatt rörelse- och funktionsförmåga. Även andra vävnader än brosk och ben kan drabbas av inflammationen, t.ex. huden, lungorna och ögonen. Sjukdomen börjar oftast i 50-års åldern och 2/3 av dem som drabbas är kvinnor. Inflammationen i ledhinnan startar med ett immunologiskt svar på en signal från något okänt ämne. Ledhinnan tillväxer, ökar i volym och denna ledhinna, kallad pannus, brer ut sig över brosk och ben och orsakar skador på dessa vävnader. Dessa skador kan ses med magnetkameraundersökning (MR) och delvis med vanlig röntgenundersökning. Skador på brosk och ben utvecklas tidigt i sjukdomsförloppet, ofta under de första sjukdomsåren. Röntgen har länge använts för att hitta och följa utvecklingen av fr.a. skador på ben vid RA. Mätmetoden som hittills varit vanligast att använda i studier av röntgenförändringar heter ”Larsen score” och innebär att grad och utbredning av förändringarna i skelettet värderas. Röntgen kan visa urkalkning av benet, att brosket blir tunnare och försvinner och att det blir skador i benet. Med MR kan vi också se dessa skador och dessutom skador och förändringar i alla övriga strukturer, t.ex. i ledhinnan. Vid RA är vi speciellt intresserade av att kunna värdera inflammationen i ledhinnan, helst innan det finns förändringar i brosk och ben. För att bedöma inflammationsgraden har vi i dessa studier utöver MR använt C-reactive protein (CRP), sänkan, disease activity score (DAS28) och klinisk undersökning. Health assessment score (HAQ) har använts för att bedöma funktionsstatus. Den s.k. reumafaktorn (RF) som är en antikropp, och de nyare antikropparna mot s.k. citrullinerad proteiner kan också ge oss information om sjukdomens art. Dessa nyare antikroppar finns av olika slag; antikroppar mot keratin (AKA), mot filaggrin (AFA) och mot syntetiska äggviteämnen (cykliska,citrullinerade peptider) (anti-CCP). Skador i ben har vi bedömt med hjälp av röntgen (Larsen score) och MR och bentätheten mättes med ”dual energy x-ray absorptiometry” (DEXA). Detta är en metod att med låg röntgenstrålning mäta bentätheten och används oftast, som i denna studie, för undersökning av bentätheten i ryggkotor och lårben. Behandlingsmålet är att helt undertrycka inflammationen, vilket idag anses vara viktigt att åstadkomma så fort som möjligt, för att förhindra framtida skador på leder och för att undvika försämrad funktion. På senare år har många studier visat att man kan uppnå detta med tidigt insatt behandling med de nyare läkemedlen, både de s.k. långsamverkande anti-reumatiska läkemedlen och de allra nyaste s.k. ”biologiska” läkemedlen. De här redovisade studierna är genomförda på patienter som ingår i BARFOT (Bättre Anti-Reumatisk FarmakOTerapi) programmet. Detta är en observationsstudie av patienter med RA, där sex sjukhus i södra Sverige deltar och det innebär att vi på ett strukturerat sätt följer patienter från diagnostillfället och 15 år framåt. De studier som presenteras i denna avhandling, gjordes för att undersöka · MRs möjlighet att ge information om sjukdomens aktivitet och svårighetsgrad, särskilt avseende möjligheten att kunna förutsäga utvecklingen av skador på ben. · MRs möjlighet att, jämfört med röntgen, upptäcka skador på ben i små och stora leder. · möjligheten att med hjälp av bentäthetsmätning förutsäga utveckling av skador på ben. · värdet av att mäta förekomst av antikroppar mot citrullinerad proteiner (anti-CCP) för att förutsäga risken för skador på ben. I studierna med MR (I-III) följdes 30 patienter i tre år och vi undersökt knäled och framfot, också med röntgen. Dessa undersökningar gjordes vid diagnostillfället, efter 1 och 3 år. Vi undersökte MRs förmåga att visa ledhinneinflammation och benskador vid diagnostillfället och om dessa fynd gav information om utvecklingen av benskadan efter tre år. Bentäthet mättes (studie IV) på 204 patienter vid diagnostillfället och samtidigt röntgades händer och fötter. Dessa patienter följdes i två år och röntgenundersökningen upprepades efter 2 år. Förekomst av antikroppar mot filaggrin undersöktes hos 92 patienter (studie V) i samband med att de fick diagnosen. Röntgenundersökningen av händer och fötter gjordes vid diagnostillfället och upprepades efter 2 och 5 år. Den nya antikroppen anti-CCP analyserades vid diagnostillfället hos 379 patienter (studie VI) då även händer och fötter röntgades. Efter två år upprepades röntgenundersökningen. I studie V och VI undersöktes också om förekomsten av vissa genetiska faktorer, s.k. shared epitopes. hade betydelse för sjukdomsutvecklingen. I tabell 1 visas några data för patienterna i de sex studierna. Tabell 1 Patientdata för de sex studierna. Antal patienter Sjukdomens längd vid diagnos, månader medelvärde (SD) Ålder vid diagnos, medelvärde (SD) Kvinnor, % RF pos, % Studie I-III 30 6 (4) 52 (16) 77 73 Studie IV 204 6 (3) 57(15) 66 57 Studie V 92 7(3) 53 (15) 66 55 Studie VI 397 6 (3) 55 (15) 65 61 Resultat MR undersökningen av knäled vid diagnostillfället (studie I) gav oss mer information om inflammationsgraden än vad vi fick genom den kliniska undersökningen. MR visade också mer skador i benet än CR. Också efter ett och tre år (studie III) visade MR av knäled mer inflammation än den kliniska undersökningen och mer förändringar i benet än CR. Vi fann också med MR att inflammationen i ledhinnan fanns kvar trots att symtomen försvann. På MR kunde vi hos några patienter också se att benskador läkte. Av lederna i framfoten koncentrerade vi oss på lilltåns grundled (studie II), då det är den led som oftast drabbas först av förändringar, som kan upptäckas med röntgen. Vi fann att MR och röntgen vid diagnostillfället var likvärdiga för att upptäcka skador på ben och att utvecklingen av ytterligare skelettskada under tre år upptäcktes lika bra med båda metoderna. Liksom när det gäller knäleden fann vi i tåleden att ledhinneinflammationen fanns kvar på MR trots att symptomen försvann och att ledhinneinflammation vid diagnostillfället var associerad med framtida skador på ben. Med DEXA (studie IV) fann vi att sänkt bentäthet var vanlig redan inom ett år efter första tecknet på RA. Denna förändring i skelettet var relaterad till skada i ben (mätt med Larsen score) efter 2 år hos kvinnor. Värdet på det ålders- och könsmatchade måttet Z-score vid diagnostillfället kunde förutsäga skelettskada efter 2 år. Resultaten av analys av AKA och AFA vid diagnostillfället (studie V) visade att de patienter som hade en eller båda antikropparna hade utvecklat mer skada i skelettet efter 5 år än de patienter som inte hade antikroppar. Detta trots att sjukdomsaktiviteten sjönk och funktionsnivån förbättrades. Den nyare antikroppen, anti-CCP, har bättre förmåga att fastställa diagnosen än de tidigare antikropparna. Vi undersökte om förekomsten av denna antikropp vid diagnostillfället också kan förutsäga utveckling av skador på ben (studie VI) och fann att anti-CCP, näst efter röntgen, bäst kunde förutsäga skador på skelettet efter 2 år. Diskussion Det är svårt att ställa diagnosen RA med hjälp av vävnadsprov, pga. att den inflammatoriska processen kan te sig så olika både mellan patienter och vid olika tillfällen hos samma patient. Dessutom kan olika former av ledinflammation se likadan ut i vävnadsprov. Användningen av MR undersökning har stor betydelse för att vi ska kunna upptäcka och bedöma vad som sker i lederna. Jämfört med röntgen slipper vi också strålning. Den första beskrivningen av MR gjordes av årets Nobelpristagare Lauterbur 1973. Och sedan mitten av 1980-talet har MR använts i studier och praktisk sjukvård inom olika medicinska discipliner. Både när det gäller undersökning av knäled, som exempel på stor led och handens leder, som exempel på små leder, har relativt många undersökningar gjorts tidigare. När det gäller både knäleden och tåleder har det inte tidigare publicerats någon studie där förändringar över 3 år har presenterats. Resultaten av våra undersökningar med MR stärker de fynd som tidigare gjorts, dvs. MR visar förändringar i ledhinnan som inte kan upptäckas med klinisk undersökning och skador i ben upptäcks tidigare än med röntgen i knäleden. I tidigare studie har detta också visats för handens leder, men vi fann inte detta när det gäller lilltåleden. Orsaken till denna skillnad är okänd. Det skulle kunna bero på att skelettet i tåleden är tunnare och/eller att belastningen på denna led är större än på handens leder. Generell benförlust är vanlig vid RA och det finns ofta en lokal urkalkning av skelettet nära inflammerade leder och dessutom förekommer skada i själva benet, (erosion). Den generella benförlusten beror till stor del på ökad bennedbrytning. I tidigare studier har det visats att det fanns ett samband mellan tidig skelettskada på röntgen och låg bentäthet och detta överensstämmer med våra resultat. Förekomst av erosioner och låg bentäthet redan vid diagnostillfället talar för att en låggradig inflammation kan ha förekommit innan sjukdomssymtom utvecklades. Vår studie (studie IV) är den första som funnit att bentätheten vid diagnostillfället kan förutsäga sjukdomsutvecklingen avseende framtida skador på ben. Mekanismen bakom utvecklingen av erosioner och minskad bentäthet är fortfarande okänd, men nyligen publicerade studier talar för att aktivering av bennedbrytande celler bidrar till både lokal och generell bennedbrytning och att det nu finns stöd för att dessa båda processer utvecklas parallellt i leder och annat skelett, t.ex. i ryggraden. Antikroppar mot filaggrin är etablerade som specifika diagnostiska markörer för RA. Vi har nu visat att patienter med dessa antikroppar vid diagnostillfället utvecklar mer skada i ben efter 5 år än de patienter som inte har denna antikropp (studie V). Tidigare studier har gett skiftande resultat som delvis skulle kunna förklaras av att studierna har varit upplagda på olika sätt, att olika metoder har använts för att mäta antikroppar och att det har varit svårt att standardisera antigenet. Med den vidareutvecklade antikroppen anti-CCP kan man undvika dessa svårigheter och denna antikropp har visat sig vara känsligare än de tidigare när det gäller att ställa diagnos. På senare tid har en del studier gjorts för att undersöka om anti-CCP också kan förutsäga sjukdomsutvecklingen avseende skador på skelettet. Dessa studier har givit varierande besked. Vår studie (studie VI) synes ge starka argument för att anti-CCP verkligen ger värdefull information och man bör, enligt vår mening, överväga att införa denna metod i den kliniska vardagen. Andra riskfaktorer för framtida skador på ben är värdet/måttet på sänkan och CRP vid diagnostillfället. Vi vet idag också att rökning är en riskfaktor för allvarlig sjukdom och vi fann att rökare hade betydligt högre risk än icke-rökare att utveckla skelettskador (studie VI). De resultat som påvisats i denna avhandling ger vid handen att magnetkameraundersökning av leder, mätning av bentäthet och bestämning av anti-CCP förbättrar den behandlande läkarens möjligheter att i tidigt sjukdomsskede kunna förutse sjukdomens förlopp på sikt och därmed kunna erbjuda bästa möjliga behandling.