Estimulació elèctrica del feix prosencefàlic medial com a tractament per potenciar la memòria: condicions d’aplicació

L’estimulació elèctrica cerebral pot facilitar processos cognitius com l’aprenentatge i la memòria. En particular, l’estimulació del sistema nerviós del reforç mitjançant autoestimulació elèctrica intracranial (AEIC) s’ha mostrat efectiva per facilitar aquests processos, en rates. Davant el creixent ús de l’estimulació cerebral profunda (Deep Brain Stimulation, DBS) per facilitar la memòria en humans, i tenint en compte que és molt recent i poc explorat, creiem necessari seguir fent estudis en animals per aprofundir en el coneixement del substrat neural i els mecanismes implicats en els seus efectes. Per tant, l’objectiu d’aquest treball és aprofundir en l’estudi de l’AEIC del feix prosencefàlic medial (FPM) per potenciar la memòria en rates, utilitzant paràmetres i formes d’administració més propers a les condicions aplicades a la clínica. Es van dur a terme un conjunt d’experiments per estudiar els efectes de l’AEIC sobre l’aprenentatge i la memòria de diferents tasques, modificant 1) el tipus i paràmetres de l’ona elèctrica i 2) algunes condicions d’aplicació, com la contingència o no-contingència amb l’entrenament, una administració de llarga durada enlloc d’aguda, i valorant si la forma d’administració (autoadministració o administració remota) era una variable crítica. En els Experiments I a IV vam aplicar l’AEIC amb diferents paràmetres d’ona quadrada i vam estudiar-ne els efectes en una tasca de discriminació visual simultània. Els animals que van rebre AEIC amb trens d’estimulació de 50Hz i 300ms de durada i amb polsos d’ona de 20ms presentaven millor retenció de l’aprenentatge que els del grup no estimulat. En l’Experiment V vam aplicar tres sessions diàries d’AEIC no contingent amb l’entrenament i vam avaluar els efectes en dues tasques: una de memòria implícita (evitació activa de dos sentits) i una de memòria explícita al laberint de Morris. En aquest cas, no vam trobar efectes facilitadors de l’AEIC en la tasca implícita i va interferir en la tasca explícita; aquests resultats han estat interpretats com a conseqüència d’un nivell d’arousal elevat provocat per excés d’estimulació. L’Experiment VI es va centrar en els efectes de la durada de l’AEIC. A diferència dels tractaments aplicats en pacients, en models animals l'administració sol ser de curta durada, per tant, vam avaluar els efectes d’una administració d’AEIC més regular sobre una tasca espacial al laberint de Morris, amb poc entrenament. Els resultats van mostrar un efecte accelerador de l’aprenentatge en la primera setmana d’adquisició, però la millora no es va mantenir a més llarg termini. L’Experiment VII, que comparava l’estimulació del FPM autoadministrada (AEIC) amb l’administració remota més similar a les condicions d’administració en pacients sobre una tasca espacial al laberint de Morris, va posar de manifest que les dues formes d’administració eren efectives per facilitar l’aprenentatge i la memòria, descartant l’autoadministració com una variable crítica. Els experiments d’aquesta tesi també aporten noves dades dels efectes de l’AEIC sobre la neurogènesi i la seva integració funcional. Els resultats de l’Experiment VI van mostrar que l’AEIC potenciava la neurogènesi al gir dentat de l’hipocamp en animals sotmesos a una demanda cognitiva i/o a activitat física, i que tant l’activitat física de nedar com l’aprenentatge incrementaven l’activació neuronal a la capa subgranular del gir dentat, independentment del tractament. Però només l’AEIC va produir una major integració funcional de les neurones noves en els subjectes sotmesos a una activitat d’aprenentatge. En conjunt, aquests resultats donen peu a seguir utilitzant el model animal de facilitació de la memòria mitjançant AEIC del FPM per estudiar tant les condicions d’administració com els mecanismes implicats en l’efecte facilitador, i donen suport a considerar el FPM com a una nova diana en l’administració de la DBS en humans per tractar trastorns relacionats amb l’aprenentatge i la memòria.

Electrical brain stimulation can facilitate cognitive processes like learning and memory. Specifically, electrical stimulation of the brain reward system by means of intracranial electrical self-stimulation (ICSS) has been able to facilitate these cognitive processes, in rats. In the face of the growing and promising use of deep brain stimulation (DBS) to facilitate memory in humans and considering that it is still very recent and little explored, we believe it is necessary to continue using animal models to deepen the knowledge of the neural substrate and the mechanisms involved in its effects. Therefore, the aim of this thesis is to further deepen the study of ICSS in the medial forebrain bundle (FPM) to enhance memory in rats, using parameters and forms of administration closer to those applied in clinical therapy. We carried out a series of experiments to study the effects of ICSS on different learning and memory tasks, modifying 1) the type of the electrical waveform and its parameters and 2) some conditions of ICSS application like contingency or non-contingency to training, a long-lasting administration instead of a short-lasting or acute, and assessing whether the form of administration (self-administered or by remote administration) was a critical factor. In studies I to IV we applied ICSS with different square wave parameters and assessed their effects in a simultaneous visual discrimination task in the Morris water maze. Animals that received ICSS comprised of 300ms duration stimulation trains with long-lasting wave pulses (20ms) at a low frequency (50Hz) showed better retention of the task than those in the non-stimulated group. In study V we applied three daily ICSS sessions non-contingent to training and assessed its effects in two different tasks: an implicit memory one (two-way active avoidance) and an explicit memory one in the Morris water maze. We did not find facilitative effects of ICSS on the implicit task and it interfered with the explicit task; these results were interpreted because of a high level of arousal caused by excessive stimulation. Study VI focused on the effects of ICSS duration. Unlike DBS treatments applied in patients, in animal models, treatment administration use to be of a short duration, therefore, we evaluated the effects of a more regular ICSS administration on a spatial task in the Morris water maze under low training conditions. Results showed an accelerating effect of learning for the first acquisition week, but this effect did not last longer than one week. Study VII, which compared a self-administered stimulation of the MFB with a remote administration more like those administered in patients and studied the effects on a spatial task in the Morris water maze, showed that the two forms of administration were effective to facilitate learning and memory, discarding self-administration as a critical factor. The experiments of this thesis also provide new data about the effects of ICSS on neurogenesis and its functional integration. Results of study VI showed that ICSS enhanced neurogenesis in the dentate gyrus of the hippocampus in animals submitted to cognitive demand and/or physical activity, and that both swimming physical activity and learning increased neuronal activation in the subgranular layer of the dentate gyrus, independent of ICSS. But only ICSS produced a greater functional integration of new neurons in subjects undergoing a learning activity. Altogether, these results give lead to continue using animal models of memory facilitation by ICSS of the MFB to study both the administration conditions and the mechanisms involved in the ICSS facilitative effects and allow us to consider the MFB as a new target for DBS in humans to treat disorders related to learning and memory.