Definición y análisis del escenario microscópico de una biopsia prostática negativa como factor predictor del cáncer de próstata en varones con sospecha persistente (Proyecto ESMI-PROST)

1-Introducció En una biòpsia prostàtica (BP) existeix un escenari microscòpic (EM), que definim com el conjunt de lesions no malignes (LMN) identificables. L’existència d’algunes d’aquestes lesions incrementa el risc de detecció de CaP en biòpsies successives. Actualment es recomana realitzar una BP de repetició davant una sospita persistent de CaP, o quan s’identifica proliferació acinar atípica (ASAP), neoplàsia intraepitelial d’alt grau (HGPIN) multifocal (≥ 3 zones de biòpsia), o HGPIN amb cèl·lules atípiques sospitoses (PINATYP). Tanmateix, es recomana realitzar una ressonància magnètica multiparamètrica (RMNmp) i una biòpsia dirigida a les lesions sospitoses. 2 Hipòtesis La nostra hipòtesis és que l’EM d’una BP negativa permet predir el risc futur de CaP clínicament significatiu (CaPcs). 3 Objectius • Definir l’ EM d’una BP negativa mitjançant una revisió sistemàtica i definir la incidència de les LNM que el componen. • Identificar la incidència de CaP i CaPcs en una biòpsia de repetició rere la troballa de cadascuna de les LNM que composen l’escenari microscòpic. - Identificar l’habilitat actual de l’EM de predir el risc futur de CaP i de CaPcs. - Integrar les LNM que s’identifiquen com factors predictors independents de detecció de CaP en un nomograma. 4 Material i mètode Aquest projecte ha generat 3 publicacions, presentades com a compendi de publicacions. Primera publicació. Va tindre com a objectiu identificar que LNM podrien formar part de l’EM. Es va realitzar una revisió sistemàtica de la literatura, seguint els principis de la declaració PRISMA i de selecció PICO. Es van identificar 1015 referències i es van seleccionar 57 articles originals. Segona publicació. Es va realitzar un anàlisis retrospectiu observacional unicèntric de 377 biòpsies de repetició, en les que s’havia realitzat una RMNmp i una biòpsia guiada de les lesions sospitoses. Es va analitzar el valor predictor de CaP clínicament significatiu (CaPcs), en un anàlisis uni i multivariant de 12 LNMs. Tercera publicació. Es va dissenyar un model predictiu que va incorporar l’EM, construint-se un nomograma predictor de CaPcs que es va validar internament. 5 Resultats La nostra revisió sistemàtica va trobar que la ASAP s’associa a una taxa de detecció de CaP en BP successives entre el 32 i 48%. El HGPIN entre el 13 i 42%. El risc de detecció de CaP amb HGPIN multifocal es redueix significativament quan coexisteix PIA. En el nostre estudi retrospectiu observacional es va observar una incidència de ASAP, HGPIN multifocal i PINATYP de 4.2%, 39.7% i 3.7% respectivament, i la taxa de CaPcs va ser estadísticament similar en els pacients amb aquestes troballes histològiques. No obstant, la taxa de CaPcs va ser 22.2% amb PIA present, i 36.1% quan estava absent. La PIA va ser la única troballa histològica que va predir un menor risc de CaPcs, amb una odds ratio (OR) de 0.54. En la tercera publicació es va desenvolupar un nomograma que va incloure: edat, tacte rectal, densitat i diferència de PSA, PIRADS i PIA. La validació interna va presentar un AUC de 0.840. Per un llindar del 6%, va definir que més del 20% de las BP de repetició serien evitables sense perdre diagnòstics de CaPcs. 6 Conclusions L’anàlisi de l’EM d’una BP negativa permet definir LNMs amb valor predictiu de CaPcs en la biòpsia de repetició. Només la troballa de PIA va predir un menor risc de CaPcs en biòpsies repetides. No observem que el HGPIN s’associés a major risc de CaPcs. La baixa incidència de ASAP i PINATYP no ens va permetre obtenir conclusions sòlides sobre el seu valor predictiu. La PIA és un predictor independent que permet la seva incorporació en els models predictius de CaPcs en biòpsies de repetició.

1 Introducción En una biopsia prostática (BP) existe un escenario microscópico (EM), que definimos como el conjunto de lesiones no malignas (LMN) identificables. La existencia de algunas de estas lesiones incrementa el riesgo de detección de CaP en biopsias sucesivas. Actualmente se recomienda realizar una BP de repetición ante una sospecha persistente de CaP, o cuando se identifica proliferación acinar atípica (ASAP), neoplasia intraepitelial de alto grado (HGPIN) multifocal (≥ 3 zonas de biopsia), o HGPIN con celular atípicas sospechosas (PINATYP). Asimismo, se recomienda realizar una resonancia magnética multiparamétrica (RMNmp) y una biopsia dirigida a las lesiones sospechosas. 2 Hipótesis Nuestra hipótesis es que el EM de una BP negativa permite predecir el riesgo futuro de CaP clínicamente significativo (CaPcs). 3 Objetivos • Definir el EM de una BP negativa mediante una revisión sistemática y definir la incidencia de las LNM que lo componen. • Identificar la incidencia de CaP y CaPcs en una biopsia de repetición tras el hallazgo de cada una de las LNM que componen el escenario microscópico • Identificar la habilidad actual de del EM de predecir el riesgo futuro de CaP y de CaPcs. • Integrar las LNM que se identifiquen como factores predictores independientes de detección de CaP en un nomograma. 4 Material y método Este Proyecto ha generado 3 publicaciones, presentadas como compendio de publicaciones. Primera publicación. Tuvo como objetivo identificar que LNM podrían formar parte del EM. Se realizó una revisión sistemática de la literatura, siguiendo los principios de la declaración PRISMA y de selección PICO. Se identificaron 1015 referencias y se seleccionaron 57 artículos originales. Segunda publicación. Se realizó un análisis retrospectivo observacional unicéntrico de 377 biopsias de repetición, en las que se había realizado una RMNmp y una biopsia guiada de lesiones sospechosas. Se analizó el valor predictor de CaP clínicamente significativo (CaPcs), en un análisis uni y multivariante de 12 LNMs. Tercera publicación. Se diseñó un modelo predictivo que incorporó el EM, construyéndose un nomograma predictor de CaPcs que se validó internamente. 5 Resultados Nuestra revisión sistemática encontró que la ASAP se asocia a una tasa de detección de CaP en BP sucesivas entre el 32 y 48%. El HGPIN entre el 13 y 42%. El riesgo de detección de CaP con HGPIN multifocal se reduce significativamente cuando coexiste PIA. En nuestro estudio retrospectivo observacional se observó una incidencia de ASAP, HGPIN multifocal y PINATYP de 4.2%, 39.7% y 3.7% respectivamente, y la tasa de CaPcs fue estadísticamente similar en los pacientes con estos hallazgos histológicos. Sin embargo, la tasa de CaPcs fue 22.2% con PIA presente, y 36.1% cuando estaba ausente. La PIA fue el único hallazgo histológico que predijo un menor riesgo de CaPcs, con una odds ratio (OR) de 0.54. En la tercera publicación se desarrolló un nomograma que incluyó: edad, tacto rectal, densidad y diferencia de PSA, PIRADS y PIA. La validación interna presentó un AUC de 0.840. Para un umbral del 6%, definió que más del 20% de las BP de repetición serían evitables sin perder diagnósticos de CaPcs. 6 Conclusiones El análisis del EM de una BP negativa permite definir LNMs con valor predictivo de CaPcs en la biopsia de repetición. Solo el hallazgo de PIA fue predijo un menor riesgo de CaPcs en biopsias repetidas. No observamos que el HGPIN se asociara a mayor riesgo de CaPcs. La baja incidencia de ASAP y PINATYP no nos permitió obtener conclusiones robustas sobre su valor predictivo. La PIA es un predictor independiente que permite su incorporación en los modelos predictivos de CaPcs en biopsia de repetición.

Introduction. In the context of a negative biopsy there is a microscopic scenery (EM) that we define as the group of identifiable non-malignant lesions (LNM). The existence of some of these lesions increases the risk of presenting CaP in subsequent biopsies, while others seem to have a protective effect. Currently, a repeat prostate biopsy is recommended under persistent suspicion of prostate cancer (CaP), or when atypical small acinar proliferation (ASAP), multifocal (≥3 biopsy sites) high-grade prostatic intraepithelial neoplasia (HGPIN), or HGPIN with atypical glands, suspicious for adenocarcinoma (PINATYP) are found. Nowadays, multiparametric magnetic resonance imaging (RMNmp) and targeted biopsies are recommended in repeat prostate biopsies. Hypothesis Our hypothesis is that the EM of a negative prostatic biopsy allows predicting the risk of future clinically significant CaP (CaPcs). Objectives • To define the EM of a negative prostatic biopsy through a systematic review and to define the incidence of the LNM that make it up. • To identify the incidence of PCa and CaPcs in a repeat biopsy after the finding of each one of the LNM that compose the EM. • To identify the current ability of the LNM that make up the EM of predicting the risk for future CaP and CaPcs. • To integrate the LNM identified as independent predictive factors for CaP into a nomogram based on RMNmp and other independent clinical predictive markers. Material and methods This project has generated 3 publications which serve for its presentation as a publication compendium. The first publication, had as its main objective to identify which LNM should be considered into the EM. A systematic review was carried out following the PRISMA declaration and PICO selection principles. A total of 1015 references were identified and finally 57 original articles were selected. Second publication. A retrospective unicentric observational analysis of 377 repeat prostate biopsies on which RMNmp was previouslu performed. The predictive value for CaPcs of the EM was studied vía uni- and multivariate analysis. Third publication. A predictive model incorporating the EM was designed and a predictive nomogram was built and internally validated. Results In our systematic review, ASAP is associated to a CaP detection rate in repeat prostate biopsies between 32 and 48%. HGPIN in between 13 and 32%.. The risk of finding CaP in patients with multifocal HGPIN is significantly reduced if PIA coexists in the previous biopsy. In our retrospective observational study, the incidence of ASAP, multifocal HGPIN and PINATYP was 4.2%, 39.7% and 3.7% respectively, and CaPcs rate was statistically similar in men with these histological findings. However, the rate of CaPcs was 22.2% when PIA was present, and 36.1% when it was not. PIA was the only histological finding which predicted lower risk of CaPcs, with an odds ratio (OR) of 0.54. In the third publication a nomogram was developed. It included age, digital rectal examination, PSA density, PIRADS score, PIA finding, and differential PSA. Internal validation of the nomogram achieved an AUC of 0.840. With this model, at a 6% threshold, more than 20% of repeat prostate biopsies were avoided without missing any CaPcs. Conclusions The EM analysis of a negative prostatic biopsy allows defining LNMs with predictive value for CaPcs in a repeat biopsy. Only the finding of PIA was predictive of lower risk of future CaPcs. We did not observe an association between HGPIN a higher risk of CaPcs in a repeat biopsy. The low incidence of ASAP and PINATYP did not allow us to obtain robust conclusions on their predictive value. The finding of PIA is an independent predictor, allowing its incorporation into predictive models for CaPcs on repeat biopsies.

Universitat Autònoma de Barcelona. Programa de Doctorat en Cirurgia i Ciències Morfològiques